ФЛУТЕРИО - Фармакодинамика

Механизм терапевтического действия Диметилфумарата при рассеянном склерозе не до конца изучен. В доклинических исследованиях было показано, что фармакодинамическое действие Диметилфумарата, в основном, обусловлено активацией транскрипции ядерного фактора 2, подобного эритроидному деривату 2(Nrf2). Установлено, что Диметилфумарат активирует №12-зависимые антиоксидантные гены пациентов (например, NAD(P)H дегидрогеназа, хинон 1; [NQO1]).

Влияние на иммунную систему

Диметилфумарат оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие.

Также показано, что Диметилфумарат и его основной метаболит, монометилфумарат, существенно снижают иммунную клеточную активность и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на индуцируемую воспалительную реакцию.

У пациентов с псориазом Диметилфумарат оказывает влияние на фенотип лимфоцитов за счёт снижения образования провоспалительных цитокинов (TH1, TH17), и повышения продукции противовоспалительных цитокинов (TH2). Терапевтическая активность Диметилфумарата подтверждена при моделировании воспаления и нейровоспалительной травмы. В течение первого года применение Диметилфумарата может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови, в среднем на 30 % от исходного значения, с последующей его стабилизацией.

Клиническая эффективность

Эффективность и безопасность препарата, содержащего Диметилфумарат, была подтверждена в ходе двух рандомизированных двойных слепых плацебо контролируемых двухлетних исследований (исследование 1, DEFINE, и исследование 2, CONFIRM) с участием, соответственно, 1234 пациентов и 1417 пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС). Пациенты с прогрессирующими формами заболевания не были включены в эти исследования.

Основные усреднённые характеристики пациентов, участвовавших в исследовании 1, были следующими: возраст — 39 лет;

продолжительность заболевания — 7,0 лет;

сумма баллов по расширенной шкале оценки инвалидизации (РШОИ) — 2,0. Кроме того, у 16 % пациентов сумма баллов по шкале РШОИ была >3,5; у 28 % пациентов зарегистрировано ≥2 рецидивов за предыдущий год, а 42 % пациентов получали другую общепринятую для рассеянного склероза терапию. У 36 % пациентов в подгруппе с дополнительной оценкой результатов магнитно-резонансной томографии (МРТ) отмечали, по крайней мере, одно поражение, накапливающее гадолиний (Gd+). В среднем, количество Gd+- очагов составляло 1,4.

В качестве «первичной» конечной точки в исследовании 1 была выбрана доля пациентов с рецидивом заболевания через 2 года терапии. «Вторичные» конечные точки включали: количество новых или впервые увеличившихся T2-гиперинтенсивных очагов, количество Gd+-очагов, ежегодная частота рецидивов и время до подтверждённого стойкого (в течение 12 недель) прогрессирования инвалидизации. В исследовании 1 препарат, содержащий Диметилфумарат, продемонстрировал клинически выраженный и статистически достоверный эффект в отношении всех «первичных» и «вторичных» конечных точек. Доля пациентов, у которых отмечали рецидив заболевания на фоне применения препарата, содержащего Диметилфумарат, и плацебо, составляла, соответственно, 0,27 и 0,461 (снижение риска на 49 %, p < 0,0001). Ежегодная частота рецидивов у пациентов в группе препарата, содержащего Диметилфумарат, и плацебо была, соответственно, 0,172 и 0,364 (относительное снижение на 53 %, p < 0,0001). Доля пациентов с подтверждённой прогрессирующей инвалидизацией была определена, соответственно, как 0,164 и 0,271 (снижение риска на 38 %, p = 0,005). Число новых или впервые увеличившихся T2-очагов за 2 года лечения составляло 3,2 у пациентов на фоне применения препарата, содержащего Диметилфумарат, и 16,5 — в группе плацебо (снижение риска на 85 %, p < 0,0001), а количество GcE-очагов было, соответственно, 0,1 и 1,8 (снижение относительного риска на 90 %, p < 0,0001).

Дизайн исследования 2 отличался от дизайна исследования 1 тем, что врач/исследователь, оценивавший эффективность применения препарата, не знал каким методом проводилось лечение, а также наличием третьей группы пациентов, получавших препарат сравнения на основе глатирамера ацетата (ГА). Усреднённые исходные характеристики пациентов в исследовании 2 были следующими: возраст 37 лет, длительность заболевания 6,0 лет, сумма баллов по шкале РШОИ 2,5. Кроме того, у 17 % пациентов сумма баллов по шкале РШОИ была >3,5, у 32 % пациентов было зарегистрировано ≥2 рецидивов за предыдущий год, а 30 % пациентов получали другую общепринятую для рассеянного склероза терапию. «Первичной» конечной точкой в исследовании 2 была ежегодная частота рецидивов в течение 2 лет. В качестве «вторичных» конечных точек были выбраны количество новых или впервые увеличившихся T2-гиперинтенсивных очагов, количество T1-гипоинтенсивных очагов, относительное число рецидивов и время до подтверждённого стойкого (в течение 12 недель) прогрессирования инвалидизации.

Препарат, содержащий Диметилфумарат, продемонстрировал клинически выраженный и статистически достоверный эффект в отношении «первичной» и большинства «вторичных» конечных точек в исследовании 2. Ежегодная частота рецидивов составила 0,224 в группе пациентов, получавших препарат, содержащий Диметилфумарат, 0,401 в группе плацебо (снижение риска на 44 %, p < 0,0001) и 0,286 в группе пациентов, получавших ГА. Доли пациентов с рецидивами заболевания составили 0,291 в группе препарата, содержащего Диметилфумарат, 0,410 в группе плацебо (относительное снижение риска на 34 %, p < 0,0001) и 0,321 в группе ГА. Доли пациентов с подтверждённой прогрессирующей инвалидизацией были определены как 0,128 в группе препарата, содержащего Диметилфумарат, 0,169 в группе плацебо (относительное снижение риска на 21 %, p = 0,25) и 0,156 в группе ГА. Количество новых или впервые увеличившихся T2-гиперинтенсивных очагов за два года лечения составило 5,7 в группе пациентов, получавших Диметилфумарат, 19,9 в группе получавших плацебо (относительное снижение на 71 %, p < 0,0001) и 9,6 в группе получавших ГА, а количество Gd+-очагов, соответственно, 0,5, 2,0 (относительное снижение рисков 74 %, p < 0,0001) и 0,7.

Клиническая эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания

В подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания была продемонстрирована стабильная клиническая эффективность препарата, содержащего Диметилфумарат, в отношении снижения количества рецидивов заболевания, тогда как влияние на период времени до наступления трёхмесячного устойчивого прогрессирования инвалидизации чётко не установлено.

Дети

Диметилфумарат изучался в проспективном, открытом, неконтролируемом исследовании у 22 детей в возрасте от 13 до 17 лет (4 пациента в возрасте 14 лет и младше) с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом. Пациенты получали препарат, содержащий Диметилфумарат, по 120 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, затем по 240 мг 2 раза в сутки в течение 24 недель. Среднее число новых или впервые увеличивающихся T2-гиперинтенсивных очагов изменилось с 2 в 8-недельный период оценки до лечения до 0 в последние 8 недель периода лечения (медианное изменение -2, n = 16).

Принимая во внимание ограничения дизайна исследования (неконтролируемое, сравнение до и после принятия дозы), эти данные следует рассматривать с осторожностью.

На страницу препарата ФЛУТЕРИО

Предыдущий пункт описания препарата ФЛУТЕРИО

Следующий пункт описания препарата ФЛУТЕРИО