ФЛУКОНАЗОЛ КАБИ - Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Противопоказано одновременное применение Флуконазола и перечисленных ниже лекарственных препаратов

Цизаприд: поступали сообщения о нежелательных явлениях со стороны сердца, включая полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт», у пациентов, которые одновременно получали флуконазол и цизаприд. При проведении контролируемого исследования было установлено, что одновременное применение 200 мг флуконазола один раз в сутки и 20 мг цизаприда четыре раза в сутки вызывало значительное увеличение концентрации цизаприда в плазме крови и удлинение интервала QT. Лечение с одновременным применением флуконазола и цизаприда противопоказано.

Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьёзных аритмий в результате увеличения интервала QT. При применении флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не установлено, однако, применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.

Астемизол: одновременное применение флуконазола и астемизола может привести к уменьшению клиренса астемизола. Увеличение в результате этого концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и редким случаям возникновения полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано.

Пимозид: хотя исследований in vitro или in vivo взаимодействия данных препаратов не проводилось, одновременное применение флуконазола и пимозида может привести к ингибированию метаболизма пимозида. Увеличение концентрации пимозида в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и редким случаям возникновения полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и пимозида противопоказано.

Хинидин: хотя исследований in vitro или in vivo взаимодействия данных препаратов не проводилось, одновременное применение флуконазола и хинидина может привести к ингибированию метаболизма хинидина. Применение хинидина может быть связано с удлинением интервала QT и редкими случаями возникновения полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и хинидина противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина способно увеличить риск токсического действия на сердце (удлинение интервала QT, возникновение полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт») и вследствие этого внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и следующих лекарственных препаратов

Галофантрин: применение флуконазола может привести к увеличению концентрации галофантрина в плазме крови благодаря ингибирующему действию флуконазола на CYP3A4. Одновременное применение флуконазола и галофантрина способно увеличить риск токсического действия на сердце (удлинение интервала QT, возникновение полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт») и вследствие этого внезапной сердечной смерти. Данной комбинации препаратов следует избегать.

Одновременное применение флуконазола и перечисленных ниже лекарственных препаратов требует соблюдения мер предосторожности и корректировки доз

Влияние других лекарственных препаратов на Флуконазол

Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40 %. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к 25 % уменьшению AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени) и уменьшению на 20 % продолжительности периода полувыведения флуконазола. Для пациентов, получающих одновременно флуконазол и рифампицин, следует предусмотреть увеличение дозы флуконазола.

Исследования взаимодействия лекарственных препаратов показали, что когда прием флуконазола внутрь осуществляется одновременно с приёмом пищи, приёмом циметидина, антацидов или после тотального облучения тела при трансплантации костного мозга, не происходит клинически значимого нарушения всасывания флуконазола.

Действие Флуконазола на другие лекарственные препараты

Флуконазол является мощным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19 цитохрома P450 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном приёме с флуконазолом.

Поэтому при использовании подобных комбинаций лекарственных препаратов должны осуществляться меры предосторожности, и пациенты должны находиться под строгим контролем. Ингибирующее действие флуконазола на ферменты цитохрома сохраняется в течение 4-5 дней после прекращения лечения с применением флуконазола благодаря продолжительному периоду полувыведения флуконазола.

Алфентанил: при одновременном использовании флуконазола (400 мг) и внутривенном введении алфентанила (20 мкг/кг) здоровым добровольцам AUC10 увеличивалась в 2 раза, возможно по причине ингибирования CYP3A4.

Может возникнуть необходимость в корректировке доз алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Концентрация 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина может быть измерена в начале комбинированной терапии и через одну неделю после начала терапии. Если возникнет необходимость, следует провести корректировку дозы амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В: одновременное введение флуконазола и амфотерицина В инфицированным нормальным мышам и инфицированным мышам с подавленным иммунитетом дало следующие результаты: небольшое аддитивное противогрибковое действие в случае системной инфекции, вызванной С. albicans, отсутствие взаимодействия в случае внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans и антагонистическое действие двух лекарственных препаратов в случае системной инфекции, вызванной A. fumigates. Клиническая значимость результатов, полученных в данных исследованиях, не может быть определена с точностью.

Антикоагулянты: в опыте постмаркетингового применения, как и в случае прочих противогрибковых препаратов азольной группы, имелись сообщения об эпизодах кровотечения (кровоподтеки, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия и мелена) в сочетании с увеличением протромбинового времени у пациентов, получавших одновременно флуконазол и варфарин. Во время лечения с одновременным применением флуконазола и варфарина протромбиновое время возрастало вплоть до удвоения, возможно, по причине ингибирования зависимого от CYP2C9 метаболизма варфарина. У пациентов, получающих одновременно антикоагулянты группы производных кумарина и флуконазол, следует контролировать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновременного применения. Может возникнуть необходимость корректировки дозы варфарина.

Бензодиазепины (короткого действия), то есть мидазолам. триазолам: применение флуконазола после приёма внутрь мидазолама вызывало существенное увеличение концентрации мидазолама и оказывало психомоторное действие. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и прием внутрь мидазолама в дозе 7,5 мг вызывало увеличение AUC и удлинение периода полувыведения мидазолама в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Введение суточной дозы флуконазола 200 мг одновременно с приёмом внутрь триазолама в дозе 0,25 мг вызывало увеличение AUC и удлинение периода полувыведения мидазолама в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном использовании флуконазола и триазолама наблюдалось усиление и увеличение продолжительности действия триазолама. Если пациентам, получающим терапию бензодиазепинами, необходимо лечение с применением флуконазола, следует обратить внимание на уменьшение дозы бензодиазепина и осуществлять соответствующий контроль состояния пациентов.

Карбамазепин: флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина;

было зарегистрировано увеличение концентрации карбамазепина в сыворотке крови на 30 %. Существует риск развития токсичности, связанной с карбамазепином. Может возникнуть необходимость в корректировке дозы карбамазепина в зависимости от результатов измерения концентрации в сыворотке крови/величины эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов: метаболизм ряда антагонистов кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) находится в зависимости от CYP3A4. Флуконазол обладает способностью усиливать системное действие блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуется регулярно контролировать состояние пациентов для предупреждения развития нежелательных явлений.

Целекоксиб: при одновременном применении флуконазола (суточная доза 200 мг) и целекоксиба (200 мг) показатели Сmax и AUC целекоксиба увеличивались на 68 % и 134% соответственно. При использовании целекоксиба в комбинации с флуконазолом дозу целекоксиба, возможно, следует уменьшить в два раза.

Циклофосфамид: комбинированная терапия с применением циклофосфамида и флуконазола вызывает увеличение концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови. Можно осуществлять комбинированное применение данных лекарственных препаратов, но при этом необходимо уделять повышенное внимание риску увеличения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил: имелось сообщение об одном смертельном случае, связанном с интоксикацией фентанилом, причиной возникновения которой, возможно, явилось взаимодействие фентанила и флуконазола. Кроме того, в исследованиях с участием здоровых добровольцев было продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял выведение фентанила. Повышенная концентрация фентанила может привести к дыхательной депрессии. Следует внимательно наблюдать за пациентами в связи с потенциальным риском возникновения угнетения дыхания. Может возникнуть необходимость в корректировке дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы: при одновременном использовании флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, метаболизм которых зависит от CYP3A4, например, аторвастатина и симвастатина, или от CYP2C9, например, флувастатина, возрастает риск развития миопатии и рабдомиолиза. Если необходима комбинированная терапия, за пациентом должно быть установлено наблюдение с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза, и следует осуществлять мониторинг активности креатининкиназы в сыворотке крови. Следует прекратить применение ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы в случае регистрации значительного увеличения активности креатининкиназы или диагностирования (или подозрения на наличие) миопатии/рабдомиолиза.

Иммунодепрессанты (то есть циклоспорин, эверолимус. сиролимус и такролимус)

Циклоспорин: флуконазол существенно увеличивает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном использовании суточной дозы флуконазола 200 мг и циклоспорина (2,7 мг/кг/сутки) происходило увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Данную комбинацию можно использовать, уменьшая дозу циклоспорина в зависимости от показателей концентрации циклоспорина в сыворотке крови.

Эверолимус: хотя не проводилось исследований взаимодействия препаратов in vitro и in vivo, флуконазол может вызывать увеличение концентрации эверолимуса за счёт ингибирования CYP3A4.

Сиролимус: флуконазол увеличивает концентрацию сиролимуса в плазме крови, в первую очередь, за счёт ингибирования метаболизма сиролимуса, зависимого от CYP3A4 и Р-гликопротеина. Комбинацию данных лекарственных препаратов можно использовать при условии корректировки дозы сиролимуса в зависимости от результатов измерения величины эффекта/концентрации.

Такролимус: при приёме такролимуса внутрь, флуконазол может вызывать возрастание концентрации такролимуса в плазме крови вплоть до пятикратного увеличения концентрации за счёт ингибирования метаболизма такролимуса с участием CYP3A4 в тонком кишечнике. При внутривенном введении такролимуса не было зарегистрировано никаких существенных фармакокинетических изменений.

Предполагается связь увеличения концентрации такролимуса с возможностью нефротоксического действия. Следует уменьшить дозу такролимуса при приёме внутрь в зависимости от показателей концентрации такролимуса в плазме крови.

Лозартан: флуконазол ингибирует метаболизм лозартана, в ходе которого образуется активный метаболит (Е-31 74), в основном отвечающий за действие лозартана как антагониста рецепторов ангиотензина II. Следует осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.

Метадон: флуконазол может вызывать увеличение концентрации метадона в сыворотке крови. Может возникнуть необходимость в корректировке дозы.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): при одновременном применении флурбипрофена и флуконазола Сmax и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23 % и 81% соответственно по сравнению с применением только одного флурбипрофена. Аналогичным образом, Сmax и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофена] повышались на 15 % и 82% соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) по сравнению со значениями данных показателей при применении одного рацемического ибупрофена.

Хотя не проводилось специальных исследований, посвященных взаимодействию флуконазола и упомянутых выше НПВП, флуконазол обладает способностью усиливать системное действие других НПВП, метаболизм которых осуществляется с участием CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака).

При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.

Фенитоин: флуконазол ингибирует метаболизм фенитоина в печени. Одновременное повторное внутривенное введение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина вызывало увеличение AUC24 фенитоина на 75 % и увеличение Сmin фенитоина на 128 %. При одновременном использовании данных лекарственных препаратов, следует осуществлять мониторинг концентрации фенитоина в сыворотке крови во избежание токсического действия фенитоина.

Преднизон: поступило сообщение о клиническом случае, в котором у пациента, перенесшего трансплантацию печени и получавшего лечение с применением преднизона, возникла острая недостаточность коры надпочечников после прекращения трёхмесячной терапии с применением флуконазола. Прекращение применения флуконазола предположительно вызвало увеличение активности CYP3A4, что привело к усилению метаболизма преднизона. Следует осуществлять тщательный мониторинг пациентов, находящихся на долгосрочном лечении с применением флуконазола и преднизона для предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазола.

Рифабутин: флуконазол увеличивает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, что ведёт к увеличению AUC рифабутина до 80 %. Поступали сообщения о развитии увеита у пациентов, которые одновременно получали флуконазол и рифабутин. При комбинированной терапии следует обращать внимание на возможное появление симптомов токсического действия рифабутина.

Саквинавир: флуконазол увеличивает AUC и Сmax саквинавира приблизительно на 50 % и 55% соответственно за счёт ингибирования зависимого от CYP3A4 метаболизма саквинавира в печени и ингибирования Р-гликопротеина. Не проводилось исследования взаимодействия флуконазола и саквинавира/ритонавира, которое может оказаться более значительным. Может возникнуть необходимость в корректировке дозы саквинавира.

Производные сульфонилмочевины: в исследованиях с участием здоровых добровольцев было продемонстрировано, что при одновременном применении флуконазол увеличивал продолжительность периода полувыведения из сыворотки крови производных сульфонилмочевины (например, хлорпропамида, глибенкамида, глипизида, толбутамида) при приёме данных препаратов внутрь. Рекомендуется осуществлять регулярный мониторинг концентрации глюкозы в крови и проводить соответствующее уменьшение дозы производных сульфонилмочевины при одновременном использовании данных препаратов и флуконазола.

Теофиллин: в плацебо контролируемом клиническом исследовании введение флуконазола в дозе 200 мг в течение 14 дней приводило к уменьшению средней скорости клиренса теофиллина из плазмы крови на 18 %. При лечении с применением флуконазола, те пациенты, которые получают одновременно высокую дозу теофиллина или по каким-либо иным причинам подвергаются повышенному риску токсичности теофиллина, должны находиться под наблюдением с целью выявления признаков токсического действия теофиллина. В случае развития токсического действия следует изменить схему лечения.

Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.

Алкалоиды барвинка: хотя не проводилось специальных исследований взаимодействия флуконазола и алколоидов барвинка, флуконазол может увеличивать концентрацию в плазме алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина), что приводит к проявлениям нейротоксического действия алкалоидов. Подобное действие флуконазола, возможно, осуществляется за счёт ингибирования CYP3A4.

Витамин A: витамин A внесен в перечень на основании сообщения о клиническом случае, когда у пациента, получавшего комбинированную терапию с применением полностью трансретиноевой кислоты (кислотная форма витамина A) и флуконазола, возникли нежелательные явления со стороны ЦНС в форме идиопатической внутричерепной гипертензии, которые исчезли после прекращения применения флуконазола. Данную комбинацию можно использовать, но при этом следует постоянно помнить о возможности возникновения нежелательных явлений со стороны ЦНС.

Вориконазол: (ингибитор CYP2C9 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола (прием внутрь, 400 мг каждые 12 часов в день 1, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и флуконазола (прием внутрь, 400 мг в день 1, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 4 дней) у 8 здоровых мужчин-добровольцев вызвало увеличение Сmax и AUC вориконазола в среднем на 57 % (90% ДИ: 20%, 107%) и 79 % (90% ДИ: 40%, 128%), соответственно. Не было установлено, при каком уменьшении дозы и/или частоты приёма вориконазола и флуконазола можно было устранить данный эффект. Рекомендуется проводить мониторинг нежелательных явлений, связанных с приёмом вориконазола, если вориконазол применяется после флуконазола.

Зидовудин: флуконазол увеличивает AUC и Сmax зидовудина на 84 % и 74% соответственно в связи с уменьшением приблизительно на 45 % клиренса зидовудина при его приёме внутрь. Продолжительность периода полувыведения зидовудина возрастает подобным же образом приблизительно на 128 % после комбинированной терапии с применением флуконазола. Пациенты, получающие данную комбинацию лекарственных препаратов, должны находиться под наблюдением для предупреждения развития нежелательных реакций, связанных с зидовудином. Следует иметь в виду возможность уменьшения дозы зидовудина.

Азитромицин: было проведено открытое, рандомизированное трёхстороннее перекрёстное клиническое исследование с участием 18 здоровых добровольцев с целью оценки действия однократной дозы азитромицина 1200 мг при приёме внутрь на фармакокинетику однократной дозы флуконазола 800 мг при приёме внутрь, а также действия флуконазола на фармакокинетику азитромицина. Не было выявлено существенного фармакокинетического взаимодействия флуконазола и азитромицина.

Пероральные контрацептивы: было проведено два фармакокинетических исследования с применением комбинированного перорального контрацептива и с применением многократных доз флуконазола. Не было выявлено соответствующего влияния на активность гормонов в исследовании с применением дозы флуконазола 50 мг, в то время как при суточной дозе 200 мг AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела возрастала на 40 % и 24% соответственно. Следовательно, многократное применение флуконазола в данных дозах, вероятно, не оказывает действия на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Перечисленные взаимодействия установлены при многократном применении флуконазола;

взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приёма флуконазола неизвестны.

Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.

На страницу препарата ФЛУКОНАЗОЛ КАБИ

Предыдущий пункт описания препарата ФЛУКОНАЗОЛ КАБИ

Следующий пункт описания препарата ФЛУКОНАЗОЛ КАБИ