ФЛУГАРДА (ТАБЛЕТКИ) - инструкция по применению

Навигация по инструкции препарата

1. Регистрационный номер
2. Торговое наименование
3. Международное непатентованное наименование
4. Лекарственная форма
5. Состав
6. Описание
7. Фармакотерапевтическая группа
8. Код АТХ
9. Фармакодинамика
10. Фармакокинетика
11. Показания к применению
12. Противопоказания
13. С осторожностью
14. Применение при беременности и в период грудного вскармливания
15. Способ применения и дозы
16. Побочное действие
17. Передозировка
18. Взаимодействие с другими лекарственными средствами
19. Особые указания
20. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
21. Форма выпуска
22. Хранение
23. Срок годности
24. Условия отпуска из аптек
25. Производитель

Регистрационный номер

ЛП-002865

Торговое наименование

Флугарда

Международное непатентованное наименование

Флударабин

Лекарственная форма

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

действующее вещество: флударабина фосфат 10,0 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 110,25 мг, крахмал прежелатинизированный 20,0 мг, кросповидон 4,5 мг, натрия стеарилфумарат 4,5 мг, кремния диоксид коллоидный 0,75 мг;

оболочка: пленочное покрытие 4,0 мг (краситель железа оксид красный (Е 172) (0,68 %), тальк (30,77%), краситель железа оксид жёлтый (Е 172) (0,68 %), гипромеллоза (38,46%), титана диоксид (Е 171) (29,41%).

Описание

Таблетки капсуловидной формы, двояковыпуклые, покрытые плёночной оболочкой от оранжево-розового до розового цвета, с гравировкой "10" на одной стороне. На поперечном срезе таблетки белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство - антиметаболит

Код АТХ

L01BB05

Фармакодинамика

Флугарда содержит флударабина фосфат, фторированный нуклеотидный аналог противовирусного агента видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой. В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который, захватываясь клетками, затем внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведёт к нарушению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза. Исследования in vitro показали, что воздействие 2-фтор-ара-А на лимфоциты пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) активирует механизм интенсивной фрагментации ДНК и апоптоза.

Токсичен. Обладает тератогенной активностью. Мутагенными свойствами не обладает.

Фармакокинетика

Нe было выявлено четкой корреляции между фармакокинетикой флударабина и его лечебным эффектом у онкологических больных, при этом частота обнаружения нейтропений и изменения гематокрита-дозозависима.

Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-А), в организме человека 2-фтор-ара-АМФ быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А. Связь с белками плазмы крови — незначительная.

2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Концентрация 2- фтор-ара-АТФ в лейкемических клепках была также значительно выше, чем его максимальная концентрация в плазме, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках. Период полувыведения 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 часов. После приёма внутрь максимальная концентрация (Сmах) (20-30 % от концентрации, определяемой к концу внутривенной инфузии) в крови наблюдается через 1-2 ч. Биодоступность составляет 50-65 %.

Пища незначительно (менее 10 %) увеличивает площадь под кривой и снижает Tmax (время достижения максимальной концентрации) и Сmах, не изменяет период полувыведения.

При хронической почечной недостаточности клиренс его снижается.

Показания к применению

- В-клеточный хронический лимфолейкоз (ХЛЛ);

- неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности (НХЛ НСЗ);

- фолликулярные В-клеточные лимфомы;

- лимфомы из клеток мантийной зоны.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к флударабину или другим компонентам препарата;

- нарушение функции почек с клиренсом креатинина < 30 мл/мин;

- декомпенсированная гемолитическая анемия;

- беременность и период кормления грудью;

- детский возраст (отсутствие достаточных клинических данных).

С осторожностью

Флугарда должна применяться с осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза больным в ослабленном состоянии, больным с выраженным снижением функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия, и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или с оппортунистическими инфекциями в анамнезе, больным старше 75 лет, больным с почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 30-70 мл/мин), больным с печёночной недостаточностью, больным с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение у беременных женщин и в период лактации противопоказано.

Также беременным женщинам запрещается работать с препаратом.

Способ применения и дозы

Рекомендованная доза для приёма внутрь составляет 40 мг/м2 поверхности тела ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. В таблице приведены рекомендации для определения количества таблеток для приёма, в зависимости от площади поверхности тела (ППТ):

Коррекция режима дозирования

Пациенты с нарушением функции почек

При клиренсе креатинина от 30 до 70 мл/мин доза должна быть уменьшена на 50 %. При проведении терапии у таких пациентов необходим постоянный гематологический контроль.

Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность и эффективность применения флударабина не изучены у пациентов с нарушением функции печени. Следует соблюдать осторожность у данной категории пациентов.

Гематологическая токсичность

Если в начале последующего цикла наблюдается выраженное снижение абсолютного числа нейтрофилов и/или тромбоцитов, запланированный цикл лечения следует отложить до тех пор, пока число нейтрофилов не достигнет 1,0 × 109/л, а тромбоцитов — 100 × 109/л и выше. Лечение может быть отложено максимально на две недели. Если абсолютное число нейтрофилов и тромбоцитов не достигло указанных значений по истечении двух недель, лечение должно быть продолжено с использованием сниженной дозы в соответствии с таблицей ниже.

Применение у особых групп пациентов

Дети

Эффективность и безопасность у детей не изучена

Пожилые пациенты

Так как имеются ограниченные данные по применению флударабина у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет), препарат следует применять с осторожностью у данной категории пациентов.

Побочное действие

Частота нежелательных явлений указана на основании данных клинических исследований, независимо от причинно-следственной связи с применением флударабина, в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥10 %), часто (<10% — ≥1%), нечасто (<1 % — ≥0,1%), редко (<0,1% — ≥0,01 %), частота неизвестна.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто — присоединение вторичных инфекций/оппортунистических инфекций (например, реактивация латентных вирусов, в т. ч. вирусов герпес и Эпштейна-Барр, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия), пневмония;

редко — лимфопролиферативные нарушения (связанные е вирусом Эпштейна-Барр).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — нейтропения, тромбоцитопения и анемия;

часто — миелосупрессия.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто — аутоиммунные нарушения (в т.ч, аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса, приобретенная гемофилия).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — тошнота, рвота, диарея;

часто — анорексия, стоматит, мукозит;

нечасто — желудочно-кишечные кровотечения, изменение активности ферментов печени и поджелудочной железы.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто — в результате лизиса опухоли может развиться гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гематурия, уратная кристаллурия и почечная недостаточность.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто — периферическая нейропатия;

нечасто — спутанность сознания;

редко — возбуждение, судороги, кома.

Нарушения со стороны органа зрения

Частo — нарушение зрения;

редко — неврит зрительного нерва, нейропатия зрительного нерва и слепота.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто — кашель;

нечасто — одышка, легочный фиброз, пневмонит.

Нарушения со стороны сердца

Редко — сердечная недостаточность, аритмии.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Редко — геморрагический цистит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — кожная сыпь;

Редко — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Сообщалось о редких случаях усиления роста имеющего рака кожи, а также развития рака кожи во время или после лечения флударабином.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — повышение температуры з ела, повышенная утомляемость, слабость;

Часто — озноб, недомогание, отеки.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

У пациентов, получавших флударабин до, после или одновременно алкилирующими антистатическими средствами, ингибиторами топоизомеразы или радиотерапией, в редких случаях наблюдались миелодиспластический синдром (МДС) / острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).

Пострегистрационные данные

Нарушения со стороны нервной системы

Частота неизвестна — лейкоэнцефалопатия, острая токсическая лейкоэнцефалопатия, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ).

Нарушения со стороны сосудов

Частота неизвестна — кровотечения (включая церебральное кровотечение, легочное кровотечение).

Передозировка

Высокие дозы флударабина вызывают необратимые изменения в центральной нервной системе, включающие слепоту, кому и смерть. Применение флударабина в дозах, в 4 раза превышающих рекомендованные (95 мг/м2/сутки в течение 5-7 дней), нейротоксичность наблюдалась примерно у 36 % больных, при этом симптомы нейротоксичности появлялись на 21-60 день после введения последней дозы.

Применение в дозах, превышающие рекомендуемые, также связано с развитием выраженной тромбоцитопении и нейтропении вследствие подавления функции костного мозга.

Специфические антидоты при передозировке флударабина неизвестны. Лечение заключается в прекращении введения препарата и проведении поддерживающей терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Использование флударабина в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения рефрактерного хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности, поэтому применение препарата Флугарда в комбинации с пентостатином не рекомендуется.

Дипиридамол или другие ингибиторы обратного захвата аденозина могут уменьшить терапевтическую эффективность флударабина.

При лечении комбинацией флударабина и цитарабина у пациентов с хроническим лимфолейкозом и острым миелоидным лейкозом наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие. При совместном применении цитарабина с флударабином показаны более высокие внутриклеточные пиковые концентрации и внутриклеточные AUC метаболита цитарабина — арабинозила цитозинтрифосфата. Плазменные концентрации цитарабина и выведение арабинозила цитозинтрифосфата не изменялись.

Особые указания

Лечение препаратом Флугарда следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт использования цитотоксических средств.

При терапии препаратом Флугарда рекомендуется периодически оценивать показатели периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, тщательно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина, а также осуществлять тщательный мониторинг функции ЦНС, с целью своевременного выявления возможных неврологических расстройств.

Угнетение костного мозга носит обычно обратимый характер. При терапии флударабином солидных опухолей у взрослых наибольшее снижение числа нейтрофилов в среднем наблюдается на 13 день (3-25 день) от начала лечения, тромбоцитов — в среднем на 16 день (2-23 день). Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер. Было описано несколько случаев гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых, проявляющихся панцитопенией, иногда со смертельным исходом. Продолжительность клинически значимой панцитопении составляла от 2 месяцев до 1 года. Данные эпизоды были выявлены как у предлеченных, так и нелеченных пациентов. Эффекты длительного применения флударабина на центральную нервную систему неизвестны. При терапии препаратом Флугарда рекомендуется производить контроль показателей центральной нервной системы, в связи с возможной нейротоксичностью препарата, которая описана при терапии флударабином в высоких дозах. В рамках пострегистрационного опыта применения флударабина зарегистрированы случаи развития лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии и синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Однако в некоторых исследованиях было показано, что при относительно продолжительном применении (до 26 курсов терапии) флударабина удовлетворительно переносится пациентами.

Па фоне терапии флударабином было отмечено развитие серьёзных оппортунистических инфекций, в некоторых случаях, приводящих к смерти. Пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций рекомендовано проведение профилактической терапии.

Вне зависимости от наличия при отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса было описано возникновение угрожающих жизни, а иногда и смертельных аутоиммунных реакций (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса) во время или после лечения флударабином. У большинства больных с гемолитической анемией отмечался рецидив гемолиза после провокационной пробы с флударабином.

Вольные, получающие лечение флударабином, должны тщательно наблюдаться на предмет появления признаков гемолитической анемии. В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии флударабином. Наиболее распространёнными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия глюкокортикостероидами.

В редких случаях у пациентов, получавших флударабин до, после или одновременно с алкилирующими цитостатическими средствами, ингибиторами топоизомеразы или радиотерапией, наблюдались наблюдись миелодиспластический синдром (МДС) / острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). При монотерапии флударабином МДС/ОМЛ не наблюдались. Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов прогни хозяина), возникающая в результате гемо трансфузий, наблюдалась после переливания необлученной крови больным, получавшим лечение флударабином. Сообщалось о высокой частоте смертельных исходов, как следствие этой болезни. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемо трансфузиях и которые получают или получали лечение препаратом флударабином, следует переливать только облученную кровь.

Сообщалось о единичных случаях развитии рака кожи, а также усиления рост уже имеющегося рака кожи, во время или после лечения флударабином.

Так как Флугарда может вызывать лизис опухоли уже на первой неделе терапии, должна соблюдаться осторожность при лечении больных с риском развития этого синдрома (особенно при большой опухолевой массе).

В связи с недостаточным количеством клинических данных по применению флударабина у больных пожилого возраста (старше 75 лет), флударабин в этом возрасте должен применяться с осторожностью.

Следует иметь в виду, что пациенты резистентные к терапии флударабином в большинстве случаев проявляют резистентность и к хлорамбуцилу.

Фертильные женщины и мужчины должны использовать падёжные методы контрацепции во время лечения и не менее 6 месяцев после окончания терапии.

Во время и после лечения флударабином следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

Меры предосторожности при применении

При обращении с флударабином должны соблюдаться вес инструкции, принятые для использования и уничтожения цитотоксических препаратов. Следует избегать вдыхания препарата. Рекомендуется использовании защитных очков и латексных перчаток. В случае попадания раствора на кожу или слизистые оболочки лги участки следует тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в глаза следует тщательно промыть глаза большим количеством воды.

Беременным женщинам работать с флударабином запрещено.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Некоторые побочные действия препарата, такие как повышенная усталость, слабость, нарушения зрения могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 10,0 мг.

По 5 таблеток в контурную ячейковую упаковку.

По 2, 3, 4 или 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

Хранение

Хранить в сухом защищённом от света месте при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Производитель

БИОКАД, ЗАО,

Российская Федерация

Ссылки на отдельные разделы инструкции препарата ФЛУГАРДА (ТАБЛЕТКИ)