ФЛУДАРАБИН - Фармакокинетика

Флударабин (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-А). В организме человека 2-фтор-ара-АМФ быстрей полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А. После разовой инфузии пациентам с ХЛЛ 2-фтор-ара-АМФ в дозе 25 мг/м2 в течение 30 мин максимальная концентрация (Сmax) 2-фтор-ара-А составляет 3,5-3,7 мкмоль и достигается к окончанию инфузии. Определения соответствующего уровня 2-фтор-ара-А после пяти введений препарата показали умеренную кумуляцию со средней величиной Сmax равной 4,4-4,8 мкмоль к моменту окончания инфузии. В течении пятидневного лечения уровни 2-фтор-ара-А в плазме увеличились в 2 раза. При этом кумуляция 2-фтор-ара-А после нескольких циклов терапии может быть незначительной. Связь 2-фтор-ара-А с белками плазмы крови — незначительная.

После достижения Сmax в плазме уровни 2-фтор-ара-А снижаются в три фазы: период полу выведения (T½) в альфа-фазе составляет приблизительно 5 мин, бета-фазе 1-2 ч и в терминальной стадии около 20 ч.

Сравнение фармакокинетики 2-фтор-ара-А показало, что в среднем общий плазменный клиренс составляет 79±40 мл/мин/м2 (2,4±1,2 мл/мин/кг), а средний объём распределения — 83±55 л/м2 (2,4±1,61 л/кг). Полученные данные указывают на высокую индивидуальную вариабельность. После внутривенного введения концентрация 2-фтор-ара-А в плазме и площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) увеличиваются в линейной зависимости от дозы, тогда как T½, плазменный клиренс и объёмы распределения остаются постоянными вне зависимости от дозы.

2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками (40-60 % введенной в/в дозы).

2-фтор-ара-А доставляется в лейкозные клетки активным транспортом, где рефосфорилируется до монофосфата и, частично, до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Максимальная концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкозных клетках значительно выше, чем его максимальная концентрация в плазме, что указывает на кумуляцию вещества в клетках-мишенях. Т1/2 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляли в среднем 15 и 23 ч.

Четкой корреляции между фармакокинетикой 2-фтор-ара-А и лечебным эффектом препарата у онкологических больных не выявлено, однако частота нейтропении и изменения гематокрита указывают на дозозависимый характер цитотоксического действия флударабина в виде угнетения гемопоэза.

У лиц со сниженной функцией почек наблюдалось уменьшение общего клиренса препарата, что указывает на необходимость снижения дозы.

На страницу препарата ФЛУДАРАБИН

Предыдущий пункт описания препарата ФЛУДАРАБИН

Следующий пункт описания препарата ФЛУДАРАБИН