ФЛУДАРАБИН-АКТАВИС - Фармакокинетика

Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-А). В организме человека 2-фтор-ара-АМФ быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А.

После разовой инфузии пациентам с 13- клеточным хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) 2-фтор-ара-АМФ в дозе 25 мг/м2 в течение 30 минут максимальная концентрация (Сmax) 2-фтор-ара-А составляет 3,5-3,7 мкмоль и достигается к окончанию инфузии. Определения соответствующего уровня 2- фтор-ара-А после пяти введений препарата показали умеренную кумуляцию со средней величиной Сmах равной 4,4-4,8 мкмоль к моменту окончания инфузии. В течение пятидневного лечения уровни 2-фтор-ара-А в плазме крови увеличивались в 2 раза. При этом кумуляция 2-фтор-ара-А после нескольких циклов терапии может быть незначительной. Связь 2-фтор-ара-А с белками плазмы крови — незначительная.

После достижения Сmах в плазме крови уровни 2-фтор-ара-А снижаются в три фазы: период полувыведения (T½) в начальной фазе составляет приблизительно 5 минут, промежуточной фазе — 1-2 ч и в конечной фазе — около 20 ч.

Сравнение фармакокинетики 2-фтор-ара-А показало, что в среднем общий плазменный клиренс составляет 79±40 мл/мин/м2 (2,2±1,2 мл/мин/кг), а средний объём распределения — 83±55 л/м2 (2,4±1,61 л/кг). Полученные данные указывают на высокую индивидуальную вариабельность. После внутривенного (в/в) введения концентрация 2-фтор-ара-А в плазме крови и площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) увеличиваются в линейной зависимости от дозы, тогда как T½, плазменный клиренс и объёмы распределения остаются постоянными вне зависимости от дозы.

2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками (от 40 % до 60% введенной в/в дозы). 2-фтор-ара-А доставляется в лейкозные клетки активным транспортом, после этого рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2- фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Сmах 2-фтор-ара-АТФ в лейкозных лимфоцитах пациентов с ХЛЛ наблюдалась в среднем через 4 часа после инфузии и характеризовалась значительным колебанием средней величины, составляющей приблизительно 20 мкмоль. Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкозных клетках была значительно выше, чем его максимальная концентрация в плазме крови, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках.

Т1/2 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 ч.

Четкой корреляции между фармакокинетикой 2-фтор-ара-А и лечебным эффектом препарата у онкологических больных не выявлено, однако, частота нейтропении и изменения гематокрита указывают на дозозависимый характер цитотоксического действия флударабина в виде угнетения гемопоэза.

У лиц со сниженной функцией почек наблюдалось уменьшение общего клиренса препарата, что указывает на необходимость снижения дозы.

На страницу препарата ФЛУДАРАБИН-АКТАВИС

Предыдущий пункт описания препарата ФЛУДАРАБИН-АКТАВИС

Следующий пункт описания препарата ФЛУДАРАБИН-АКТАВИС