ФИНГОЛИМОД - Побочное действие

Резюме профиля безопасности

Данные по безопасности применения финголимода получены в двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы и клиническом исследовании III фазы с активным контролем у пациентов с рецидивирующим РРС. Общее число пациентов, получавших финголимод в дозах 0,5 мг или 1,25 мг, составило 2431. В двухлетнее плацебо-контролируемое клиническое исследование D2301 (FREEDOMS) было включено 854 пациента, получавших финголимод и 418 пациентов, получавших плацебо. В двухлетнее плацебо-контролируемое клиническое исследование D2309 (FREEDOMS II) было включено 728 пациентов с рассеянным склерозом, получавших финголимод и 355 пациентов, получавших плацебо. В объединенных данных этих двух исследований при применении финголимода в дозе 0,5 мг отмечались следующие серьёзные нежелательные реакции: инфекции, макулярный отёк и преходящая атриовентрикулярная блокада в начале лечения. Наиболее часто (частота > 10 %) при применении препарата в дозе 0,5 мг наблюдались грипп, синусит, головная боль, диарея, боль в спине, повышение активности «печеночных» ферментов и кашель. Самой частой причиной прекращения терапии препаратом (в дозе 0,5 мг) являлось повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) (2,2 %).

Нежелательные реакции в однолетнем исследовании D2302 (TRANSFORMS), включавшем 849 пациентов, получавших финголимод (в группе сравнения применяли интерферон бета-la), как правило, были сходны с плацебо-контролируемыми исследованиями с учетом различий в продолжительности исследования.

Ниже представлены нежелательные реакции (HP), выявленные в исследованиях D2301 (FREEDOMS) и D2309 (FREEDOMS II). Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥ 1/10);

часто (≥ 1/100, < 1/10);

нечасто (≥ 1/1000, < 1/100);

редко (≥ 1/10000, < 1/1000);

очень редко (< 1/10000), не известно (невозможно установить по имеющимся данным)

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — грипп, синусит;

часто — инфекции, вызванные вирусом герпеса, бронхит, отрубевидный лишай;

нечасто — пневмония;

не известно — прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)**, криптококковые инфекции**.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые заболевания (включая кисты и полипы): часто базально клеточная карцинома;

нечасто — злокачественная меланома ****; редко — лимфома***, плоскоклеточная карцинома****; очень редко**** — саркома Капоши****; неизвестно — карцинома из клеток Меркеля***.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — лимфопения, лейкопения;

нечасто -тромбоцитопения;

неизвестно — периферические отёки***.

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна — реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу и ангионевротический отёк на этапе начала лечения***.

Нарушения психики: часто — депрессия;

нечасто — депрессивное настроение.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль;

часто — головокружение, мигрень;

редко — синдром обратимой задней энцефалопатии*.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения;

нечасто — макулярный отёк.

Нарушения со стороны сердца: часто — брадикардия, атриовентрикулярная блокада;

очень редко — инверсия зубца Т***.

Нарушения со стороны сосудов: часто: повышение АД.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель, часто — одышка.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, нечасто — тошнота***.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — экзема, алопеция, кожный зуд.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — боль в спине.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — астения.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности «печеночных» ферментов (АЛТ, ГГТ, ACT);

часто — повышение концентрации триглицеридов крови;

нечасто — нейтропения.

* HP не отмечалась в исследованиях FREEDOMS, FREEDOMS II, TRANSFORMS. Частота указана из расчёта на 10000 пациентов, получавших финголимод во всех клинических исследованиях.

**ПМЛ и криптококковый инфекции (включая криптококковый менингит) отмечались в пострегистрационном периоде.

*** НР, зарегистрированные из спонтанных сообщений и литературы.

**** Категория частоты встречаемости и оценка рисков основана из расчёта на >24000 пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг в клинических исследованиях.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции

При применении препарата в клинических исследованиях в дозе 0,5 мг у пациентов с рассеянным склерозом общая частота инфекций (65,1 %) была сходной с таковой в группе плацебо.

Однако у пациентов, получавших финголимод, чаще отмечались инфекции нижних отделов дыхательной системы, в первую очередь бронхит, и в меньшей степени инфекции, вызванные вирусом герпеса, и пневмония.

Некоторые случаи диссеминированного герпеса, включая случаи со смертельным исходом, были зарегистрированы при лечении препаратом в дозе 0,5 мг.

В пострегистрационном периоде отмечены случаи развития оппортунистических инфекций, вызванных вирусами (например, вирус опоясывающего герпеса (varicella zoster virus, VZV), вирус, вызывающий развитие ПМЛ (John Cunningham virus, JCV), вирус простого герпеса (herpes simplex virus, HSV)), грибками (например, криптококками, включая криптококковый менингит) или бактериями (например, атипичные микобактерии), в том числе с летальным исходом.

Макулярный отек

В клинических исследованиях у пациентов с рассеянным склерозом частота отёка макулы при применении препарата в дозе 0,5 мг составляла 0,5 %, а при применении в более высокой дозе 1,25 мг — 1,1 %. В большинстве случаев развитие макулярного отёка наблюдалось в течение 3-4 месяцев после начала лечения.

В ряде случаев наблюдался отёк макулы без клинических проявлений (выявленный при рутинном офтальмологическом обследовании), у некоторых пациентов макулярный отёк сопровождался нечеткостью зрения или снижением остроты зрения.

При прекращении лечения препаратом в большинстве случаев происходило уменьшение выраженности или спонтанное разрешение данного состояния. Риск повторного возникновения после возобновления терапии не изучен.

Частота развития макулярного отёка повышалась при наличии в анамнезе увеита (17 % среди пациентов с увеитом в анамнезе и 0,6 % без такового).

Применение финголимода не изучали у пациентов с рассеянным склерозом и сахарным диабетом, который характеризуется высоким риском развития макулярного отёка. В клинических исследованиях у пациентов с трансплантацией почки, куда были также включены пациенты с сахарным диабетом, применение препарата в дозах 2,5 мг и 5 мг приводило к повышению частоты развития макулярного отёка в 2 раза.

Брадиаритмия

В клинических исследованиях у пациентов с рассеянным склерозом в начале лечения препаратом в рекомендуемой дозе отмечалось транзиторное снижение ЧСС и замедление атриовентрикулярной проводимости, при этом максимальное снижение ЧСС наблюдалось в течение 6 часов после приёма препарата в дозе 0,5 мг (среднее снижение на 12-13 ударов в минуту). ЧС менее 40 ударов в минуту при применении препарата в дозе 0,5 мг отмечалось редко.

ЧСС возвращалось к исходной в течение 1 месяца регулярного применения препарата. Как правило, брадикардия протекала бессимптомно, однако у некоторых пациентов развивались симптомы слабой и средней степени, включая артериальную гипотензию, головокружение, повышенную утомляемость и/или ощущение сердцебиения. Перечисленные симптомы разрешались в течение первых 24 ч после начала лечения.

В клинических исследованиях у пациентов с рассеянным склерозом в начале терапии атриовентрикулярная блокада (АВ блокада) I степени (удлинение интервала PR на ЭКГ) наблюдалась у 4,7 % пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, у 2,8 % пациентов, получавших интерферон бета-1а и у 1,6 % в группе плацебо. АВ блокада II степени была выявлена у менее чем 0,2 % пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг. В пострегистрационном периоде отмечены случаи преходящей, самопроизвольно разрешающейся полной АВ-блокады в течение первых 6 часов после применения первой дозы финголимода. Симптомы разрешались самопроизвольно.

Нарушения проводимости, наблюдаемые как в клинических исследованиях, так и в пострегистрационном периоде, как правило, были транзиторными, бессимптомными и разрешались в течение первых 24 ч после начала лечения. У одного пациента с асимптоматической АВ-блокадой II степени типа Мобитц I применили изопреналин, однако большинству пациентов медицинского вмешательства не требовалось.

В пострегистрационном периоде описаны изолированные отсроченные случаи преходящей асистолии и необъяснимой внезапной смерти в течение 24 часов после первого приёма препарата на фоне одновременного применения других лекарственных препаратов и/или сопутствующей патологии, однако связь между приёмом финголимода и данными событиями не доказана.

Артериальное давление

В клинических исследованиях при применении препарата в дозе 0,5 мг у пациентов с рассеянным склерозом отмечалось небольшое повышение систолического АД в среднем на 3 мм ртутного столба, диастолического АД — на 1 мм ртутного столба Повышение АД наблюдалось приблизительно через 1 месяц после начала лечения и сохранялось при продолжении терапии. Повышение АД отмечалось у 6,5 % пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг (3,3 % в группе плацебо). По данным пострегистрационных наблюдений случаи повышения АД отмечались в течение первого месяца лечения и в первый день применения препарата, при этом в некоторых случаях требовалось применение гипотензивных средств или прерывание лечения финголимодом.

Нарушение функции печени

В клинических исследованиях у пациентов с рассеянным склерозом, получавших лечение финголимодом, отмечалось повышение активности «печеночных» трансаминаз. При рекомендуемой дозе 0,5 мг, в 8,0 % случаев отмечалось бессимптомное повышение активности АЛТ в≥ 3 ВГН и в 1,8 % случаев — в≥ 5 ВГН. У некоторых пациентов при возобновлении терапии отмечалось повторное повышение активности «печеночных» трансаминаз, что подтверждает связь с препаратом. В клинических исследованиях повышение активности «печеночных» трансаминаз наблюдалось в разное время в течение терапии препаратом, хотя в большинстве случаев — в течение первых 12 месяцев лечения. Нормализация активности АЛТ в плазме крови происходила приблизительно через 2 месяца после прекращения приёма препарата.

У небольшого количества пациентов с повышенной активностью АЛТ ≥ 5 ВГН, продолжавших лечение препаратом, нормализация активности АЛТ произошла приблизительно в течение 5 месяцев терапии.

Неврологические нарушения

Имеются сообщения о редких случаях поражения нервной системы у пациентов, получающих финголимод в высоких дозах (1,25 мг или 5,0 мг), включая развитие ишемических и геморрагических инсультов и атипичных неврологических расстройств, таких как острый диссеминированный энцефаломиелит (ОДЭМ) — подобные состояния.

Нарушения со стороны сосудов

При лечении финголимодом в дозе 1,25 мг отмечались окклюзии периферических артерий. Дыхательная система

В клиническом исследовании в первый месяц применения препарата отмечалось незначительное дозозависимое снижение показателей объёма форсированного выдоха (OФВ1) и диффузионной способности лёгких по углерода монооксиду (DLCO), в дальнейшем достигнутые значения данных параметров не менялись. К 24 месяцу снижение предполагаемого OФВ1 в процентном отношении от изначального показателя составило 2,7 % при применении финголимода в дозе 0,5 мг и 1,2 % в группе плацебо, после отмены терапии данное различие нивелировалось.

Снижение DLCO к 24 месяцу применения финголимода в дозе 0,5 мг составило 3,3 % в сравнении с 2,7% в группе плацебо.

Лимфомы

По данным клинических и пострегистрационных исследований, у пациентов, получавших финголимод, отмечалось развитие различных типов лимфом, в том числе смертельный случай В-клеточной лимфомы, положительной по вирусу Эпштейна-Барр. Частота лимфомы (В- и Т-клеточной) в клинических исследованиях была выше, чем ожидается в общей популяции.

В пострегистрационном периоде также были зарегистрированы отдельные случаи Т-клеточной лимфомы.

Гемофагоцитарный синдром

В пострегистрационном периоде у пациентов, получавших лечение финголимодом, отмечены очень редкие случаи развития гемофагоцитарного синдрома с летальным исходом, связанные с инфекционным заболеванием. Гемофагоцитарный синдром — состояние, ассоциированное с инфекционными заболеваниями, иммуносупрессией и рядом аутоиммунных заболеваний.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

На страницу препарата ФИНГОЛИМОД

Предыдущий пункт описания препарата ФИНГОЛИМОД

Следующий пункт описания препарата ФИНГОЛИМОД