ФИНГОЛИМОД - Фармакокинетика

Фармакологически активным метаболитом является (S)-энантиомер финголимодфосфата.

Всасывание

При приёме внутрь всасывается ≥ 85 % дозы. Всасывание финголимода происходит медленно (время достижения максимальной концентрации в плазме крови, tmax=12-16 ч). Абсолютная биодоступность при приёме внутрь составляет 93 %. Равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 1-2 месяцев регулярного приёма препарата (1 раз в сутки). Равновесная концентрация финголимода приблизительно в 10 раз выше, чем его концентрация после первого приёма. После многократного приёма 0,5 мг 1 раз в сутки концентрации финголимода и финголимодфосфата повышаются, вероятно, пропорционально дозе.

Пища не влияет на максимальную концентрацию (Сmах) или экспозицию (AUC-площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время») финголимода или финголимодфосфата.

Распределение

Финголимод значительно распределяется в эритроцитах (фракция финголимода в клетках крови 86 %). Финголимодфосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови (фракция в клетках крови < 17 %). Финголимод и финголимодфосфат в высокой степени связываются с белками плазмы крови (> 99 %). Связь финголимода и финголимодфосфата с белками плазмы крови не изменяется у пациентов с нарушениями функции почек или печени.

Финголимод в значительной степени распределяется в тканях организма (объём распределения около 1200±260 л). Финголимод проникает в головной мозг, что было показано в клиническом исследовании у здоровых добровольцев. В исследовании у 13 добровольцев с ремитирующим рассеянным склерозом, получавших финголимод в дозе 0,5 мг в равновесном состоянии, количество финголимода (или финголимодфосфата) в семенной жидкости было в 10000 раз меньше принятой дозы (0,5 мг).

Метаболизм

У человека биотрансформация финголимода происходит в результате обратимого стереоселективного фосфорилирования до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимодфосфата, и за счёт окислительной биотрансформации главным образом изоферментом CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами CYP4F, с последующей деградацией аналогично жирным кислотам до неактивного метаболита и с формированием фармакологически неактивных неполярных аналогов финголимодцерамида.

После однократного приёма внутрь в плазме крови определялись (в течение приблизительно 1 месяца) неизменённый финголимод (23,3 %), финголимодфосфат (10,3 %), неактивные метаболиты (М3 — кислый карбоксильный метаболит (8,3 %), конъюгаты метаболитов с церамидом М29 (8,9 %) и М30 (7,3%)).

Выведение

Плазменный клиренс финголимода 6,3±2,3 л/ч, средний кажущийся период полувыведения (T½) — 6-9 дней. Снижение концентраций финголимода и финголимодфосфата в плазме крови в терминальной стадии происходит параллельно, что приводит к сходному периоду полувыведения. После приёма внутрь около 81 % дозы выводятся почками в виде неактивных метаболитов. Неизменённые финголимод и финголимодфосфат не выводятся почками, но являются основными соединениями в кале (количество каждого < 2,5 % от дозы). В течение 1 месяца выводится около 89 % дозы препарата.

Фармакокинетика в отдельных случаях

Пол и этническая принадлежность

Пол и этническая принадлежность не оказывают влияния на фармакокинетику финголимода и финголимодфосфата.

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек тяжёлой степени приводит к повышению Сmах и AUC финголимода на 32 % и 34%, финголимодфосфата — на 25 % и 14%.

Нарушение функции печени

Однократное применение финголимода в дозе 1 или 5 мг у пациентов с нарушением функции печени лёгкой, средней и тяжёлой степеней (> 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) приводит к повышению AUC финголимода на 12 %, 44% и 103%, соответственно.

У пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени тяжести период полувыведения остается неизменным, с нарушением средней и тяжёлой степени — увеличивается на 49-50 %.

У пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) Сmах финголимодфосфата снижалась на 22 %, a AUC увеличивалась на 38 %.

У пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степеней тяжести фармакокинетика финголимодфосфата не оценивалась.

Пожилые пациенты

Механизм выведения финголимода и результаты популяционных фармакокинетических исследований позволяют предположить, что коррекции дозы препарата у пожилых пациентов не требуется. Клинический опыт применения финголимода у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен.

Пациенты младше 18 лет

Безопасность и эффективность применения финголимода у пациентов младше 18 лет не изучена. Применение препарата не показано у пациентов младше 18 лет.

На страницу препарата ФИНГОЛИМОД

Предыдущий пункт описания препарата ФИНГОЛИМОД

Следующий пункт описания препарата ФИНГОЛИМОД