ФИНГОЛИМОД-НАТИВ - Фармакокинетика

Фармакологически активным метаболитом является (8)-энантиомер финголимодфосфат.

Всасывание

При приёме внутрь абсорбируется ≥ 85 % дозы. Всасывание финголимода происходит медленно. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составляет 12-16 часов.

Абсолютная биодоступность при приёме внутрь составляет 93 %. Равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 1-2 месяцев регулярного приёма финголимода (1 раз в сутки). Равновесная концентрация финголимода приблизительно в 10 раз выше, чем его концентрация после первого приёма. После многократного приёма 0,5 мг 1 раз в сутки концентрации финголимода и финголимодфосфата повышаются, вероятно, пропорционально дозе.

Прием пищи не влияет на максимальную концентрацию (Сmах) или экспозицию (AUC — площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время») финголимода или финголимодфосфата.

Распределение

Финголимод значительно распределяется в эритроцитах (фракция финголимода в клетках крови составляет 86 %). Финголимодфосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови (фракция метаболита в клетках крови — < 17 %). Финголимод и финголимодфосфат в высокой степени связываются с белками плазмы крови (> 99 %). Связь финголимода и финголимодфосфата с белками плазмы крови не изменяется у пациентов с нарушениями функции почек или печени.

Финголимод в значительной степени распределяется в тканях организма (объём распределения около 1200 ± 260 л).

Финголимод проникает в головной мозг. Имеются данные, что у пациентов с РРС, получавших в равновесном состоянии финголимод в дозе 0,5 мг, в семенной жидкости обнаруживается количество финголимода (или финголимодфосфата) в 10000 раз ниже, чем исходная доза (0,5 мг).

Метаболизм

У человека биотрансформация финголимода происходит в результате обратимого стереоселективного фосфорилирования до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимодфосфата и за счёт окислительной биотрансформации, главным образом, изоферментом CYP4F2, и, возможно, другими изоферментами CYP4F, с последующей деградацией аналогично жирным кислотам до неактивного метаболита с формированием фармакологически неактивных неполярных аналогов финголимодцерамида.

Имеются данные, что после однократного перорального приёма финголимода в плазме крови определяются (в течение приблизительно 1 месяца) неизменённый финголимод (23,3 %), финголимодфосфат (10,3 %) и неактивные метаболиты (М3 — кислый карбоксильный метаболит (8,3 %), конъюгаты метаболитов с церамидом М29 (8,9 %) и М30 (7,3%)).

Выведение

Плазменный клиренс финголимода составляет 6,3 ± 2,3 л/ч, средний кажущийся период полувыведения (T½) — 6-9 дней. Снижение концентраций финголимода и финголимодфосфата в плазме крови в терминальной стадии происходит параллельно, что приводит к сходному периоду полувыведения.

После приёма внутрь около 81 % дозы выводится почками в виде неактивных метаболитов. Неизменённые финголимод и финголимодфосфат не выводятся почками, но являются основными соединениями в кале (количество каждого < 2,5 % от дозы). В течение 1 месяца выводится около 89 % дозы финголимода.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пол и этническая принадлежность не оказывают влияния на фармакокинетику финголимода и финголимодфосфата.

Пациенты с нарушениями функции почек

Нарушения функции почек тяжёлой степени приводят к повышению Cmaxи AUC финголимода на 32 % и 34%, финголимодфосфата — на 25 % и 14% соответственно.

Пациенты с нарушениями функции печени

Применение финголимода у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой, средней и тяжёлой степени (> 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) приводит к повышению AUC финголимода на 12 %, 44% и 103% соответственно.

У пациентов с нарушениями функции печени лёгкой степени тяжести остается неизменным, у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степени — увеличивается на 49-50 %. У пациентов с нарушениями функции печени тяжёлой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) Cmax финголимодфосфата снижается на 22 %, a AUC увеличивается на 38 %.

Данные о фармакокинетике финголимодфосфата у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой и средней степени тяжести отсутствуют.

Пациенты пожилого и старшего возрастов

Механизм элиминации финголимода и результаты популяционных фармакокинетических исследований позволяют предположить, что коррекции дозы финголимода у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется. Однако клинический опыт применения финголимода в данной группе пациентов ограничен.

На страницу препарата ФИНГОЛИМОД-НАТИВ

Предыдущий пункт описания препарата ФИНГОЛИМОД-НАТИВ

Следующий пункт описания препарата ФИНГОЛИМОД-НАТИВ