ЭВРИСДИ - Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры препарата Эврисди были изучены у здоровых взрослых добровольцев и у пациентов со СМА.

После приёма препарата Эврисди в виде раствора внутрь фармакокинетика рисдиплама была приблизительно линейной между 0.6 и 18 мг. Фармакокинетика рисдиплама наилучшим образом описывалась с помощью популяционной фармакокинетической модели со всасыванием с тремя транзитными камерами, двухкамерным распределением и выведением первого порядка. Было обнаружено, что масса тела и возраст оказывают значимое влияние на фармакокинетику.

При применении рисдиплама в терапевтической дозе 0.2 мг/кг один раз в сутки у пациентов с манифестацией СМА в младенческом возрасте (от 2 до 7 месяцев при наборе в исследование) расчётная экспозиция (средняя площадь под кривой «концентрация-время» (AUC)0-24 ч) составила 1930 нг.

ч/мл. В исследовании SUNFISH (часть 2) при применении рисдиплама в терапевтической дозе 0.25 мг/кг один раз в сутки у пациентов с массой тела <20 кг и 5 мг один раз в сутки у пациентов с массой тела >20 кг (пациенты с поздней манифестацией СМА от 2 до 25 лет при наборе в исследование), расчётная экспозиция составила 2070 нг.

ч/мл. Наблюдаемая максимальная концентрация (средняя Cmax) составила 194 нг.

ч/мл при применении в дозе 0.2 мг/кг в исследовании FIREFISH и 120 нг.

ч/мл в исследовании SUNFISH часть 2.

Всасывание

Рисдиплам быстро всасывался при приёме натощак, при этом время достижения максимальной концентрации (tmax) в плазме варьировало от 1 до 4 часов после приёма внутрь. Приём пищи (высококалорийный завтрак с высоким содержанием жиров) не оказывал значимого влияния на экспозицию рисдиплама.

Распределение

Установленные популяционные фармакокинетические параметры составили 98 л для кажущегося центрального объёма распределения, 93 л для периферического объёма и 0.68 л/ч для межкамерного клиренса.

Рисдиплам преимущественно связывался с сывороточным альбумином без какого-либо связывания с альфа-1-кислым гликопротеином, свободная фракция составила 11 %.

Метаболизм

Рисдиплам в основном метаболизируется флавин-монооксигеназой 1 и 3 (FMO 1 и 3), а также изоферментами цитохрома (CYP) 1A1, 2J2, ЗA4 и ЗA7.

Одновременный приём итраконазола, мощного ингибитора CYP3A, в дозе 200 мг два раза в сутки с однократным пероральным приёмом рисдиплама в дозе 6 мг не выявил клинически значимого влияния на фармакокинетику рисдиплама (показатель AUC повышен на 11 %, показатель Cmax снижен на 9 %).

Выведение

В ходе популяционного фармакокинетического анализа был установлен кажущийся клиренс (CL/F) рисдиплама 2.6 л/ч.

Эффективный период полувыведения рисдиплама составил приблизительно 50 часов у пациентов со СМА.

Рисдиплам не является субстратом белка множественной лекарственной устойчивости 1 (MDR1) у человека.

Приблизительно 53 % дозы (14 % неизменного рисдиплама) выводилось с калом и 28 % с мочой (8 % неизменного рисдиплама). Исходный препарат был основным компонентом в плазме, что составило 83 % от общих компонентов препарата, находящихся в кровотоке.

Фармакологически неактивный метаболит М1 был определён как основной циркулирующий метаболит.

Особые группы пациентов

Пациенты детского возраста

Масса тела и возраст были определены как ковариаты в популяционном фармакокинетическом анализе. Таким образом, доза определяется в зависимости от возраста (младше и старше 2 лет) и массы тела (до 20 кг) для достижения сходных экспозиций среди пациентов всех возрастов и с различной массой тела. Данные у пациентов младше 2 месяцев отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста

Специальных исследований по изучению фармакокинетики препарата Эврисди у пациентов со СМА старше 60 лет не проводилось. Пациенты со СМА ≤60 лет принимали участие в исследовании JEWELFISH. Субъекты без СМА ≤69 лет принимали участие в клинических исследованиях по фармакокинетике. Согласно результатам данных исследований коррекции дозы у пациентов ≤69 лет не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Исследований по изучению фармакокинетики рисдиплама у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Рисдиплам в виде неизменного соединения выводится почками в малой степени (8 %).

Пациенты с нарушением функции печени

Нарушение функции печени лёгкой или средней степени тяжести не оказывало влияния на фармакокинетику рисдиплама. После применения 5 мг рисдиплама средние соотношения для Cmax и AUC составили 0.95 и 0.80 у субъектов с нарушением функции печени лёгкой степени тяжести (n = 8), а также 1.20 и 1.08 у субъектов с нарушением функции печени средней степени тяжести (n = 8) по сравнению с соответствующими здоровыми добровольцами (n = 10). Безопасность и фармакокинетика у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени тяжести не изучались.

Этническая принадлежность

Фармакокинетика рисдиплама у японских субъектов и субъектов европеоидной расы не отличалась.

На страницу препарата ЭВРИСДИ

Предыдущий пункт описания препарата ЭВРИСДИ

Следующий пункт описания препарата ЭВРИСДИ