ЭВРИСДИ - Фармакодинамика

Механизм действия

Рисдиплам представляет собой модификатор сплайсинга предшественника матричной рибонуклеиновой кислоты (пре-мРНК) гена выживаемости двигательных нейронов 2 (SMN2), разработанный для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА), причиной которой являются мутации в хромосоме 5q, что приводит к недостаточности белка SMN.

Недостаточность функционального белка SMN является патофизиологическим механизмом развития СМА всех типов. Рисдиплам корректирует сплайсинг SMN2, сдвигая баланс с исключения экзона 7 на включение экзона 7 в транскрипте м-РНК. приводя к образованию функционального и стабильного белка SMN. Таким образом, рисдиплам лечит СМА путём увеличения и сохранения уровней функционального белка SMN.

Рисдиплам равномерно распределяется во всем организме, в том числе в центральной нервной системе (ЦНС), проникая через гематоэнцефалический барьер и соответственно приводя к увеличению уровня белка SMN в ЦНС и по всему организму. Концентрации рисдиплама в плазме и белка SMN в крови отражают распределение и фармакодинамические эффекты рисдиплама в тканях, а именно: мышечных тканях и тканях мозга.

Во всех клинических исследованиях применение рисдиплама приводило к устойчивому и длительному увеличению уровня белка SMN. В течение 4 недель после начала лечения медианный уровень белка SMN был более чем в 2 раза выше по сравнению с исходным значением, согласно измерениям в крови. Повышение уровня белка SMN сохранялось на протяжении периода лечения ≤2 лет у пациентов с манифестацией СМА в младенческом возрасте и у пациентов с поздней манифестацией СМА (см. подраздел «Клиническая эффективность»).

Клиническая эффективность

Эффективность препарата Эврисди для лечения пациентов с манифестацией СМА в младенческом возрасте и пациентов с поздней манифестацией СМА оценивалось в 2 опорных клинических исследованиях FIREFISH и SUNFISH и подтверждено дополнительными данными, полученными в исследовании JEWELFISH. В целом результаты исследований подтверждают эффективность препарата Эврисди у пациентов со СМА.

Манифестация СМА в младенческом возрасте

ВР39056 (FIREFISH) представляет собой открытое исследование по изучению эффективности, безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики препарата Эврисди у пациентов с симптоматической СМА 1 типа (у всех пациентов было генетически подтверждено заболевание с двумя копиями гена SMN2). Исследование состоит из двух частей. Часть 1 исследования FIREFISH разработана как часть исследования по подбору дозы. В подтверждающей части 2 исследования FIREFISH оценивалась эффективность препарата Эврисди в терапевтической дозе, которая была выбрана на основании результатов части 1 исследования (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациенты из части 1 не принимали участия в части 2.

В частях 1 и 2 ключевой конечной точкой по эффективности была возможность сидеть без поддержки в течение, как минимум, 5 секунд согласно измерениям по пункту 22 шкалы развития младенцев и детей Бейли — 3 издание (Bayley Scales of Infant and Toddler Development, BSID-II1, шкала крупной моторики) после 12 месяцев лечения препаратом Эврисди.

FIREFISH часть 2

В часть 2 исследования FIREFISH был набран 41 пациент со СМА 1 типа.

Медиана возраста возникновения клинических признаков и симптомов СМА 1 типа составила 1.5 месяцев (1.0–3.0 месяцев), 54 % были женского пола, 54 % — представители европеоидной расы и 34 % — представители азиатской расы.

Медиана возраста на момент набора в исследование составила 5.3 месяцев (2.2–6.9 месяцев), медиана времени между возникновением симптомов и приёмом первой дозы составила 3.4 месяцев (1.0–6.0 месяцев).

На исходном уровне средний индекс по результатам теста детской больницы Филадельфии для оценки двигательных функций при нейромышечных заболеваниях у новорождённых (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders, CHOP-INTEND) составил 22 балла (8.0–37.0) и средний индекс по результатам неврологической оценки младенцев по шкале Хаммерсмита, модуль 2 (Module 2 of the Hammersmith Infant Neurological Examination, HINE-2) составил 1.0 (0.0–5.0).

Первичной конечной точкой была доля пациентов с возможностью сидеть без поддержки в течение, как минимум, 5 секунд после 12 месяцев терапии (шкала крупной моторики BS1D-11I, пункт 22). Конечные точки по эффективности у пациентов, получавших препарат Эврисди, сравнивали с таковыми в аналогичных группах нелеченных пациентов с манифестацией СМА в младенческом возрасте с естественным течением заболевания (критерии функционирования) — см. таблицу 1 ниже.

a Значения р по выживаемости и выживаемости без событий основаны на Z-тестировании;

значения p для других конечных точек (BSID-III, CHOP-INTEND, HINE-2) основаны на точном биноминальном тестировании. Доля выживаемости устанавливается с использованием методологии Каплана-Мейера.

b Согласно HINE-2: увеличение на ≥2 балла [или максимальный показатель] для способности брыкаться, ИЛИ увеличение на ≥1 балл по основным критериям двигательной функции: способность держать голову, перекатываться, сидеть, ползать, стоять или ходить И улучшение по большему числу категорий основных критериев двигательной функции по сравнению с ухудшением, что определяется как пациент, ответивший на этот анализ.

c Явлением считается достижение конечной точки по постоянной вентиляции лёгких (трахеостомия или ≥16 часов неинвазивной вентиляции лёгких в течение суток или интубация в течение >21 последовательного дня в отсутствие или после разрешения острого обратимого явления). Три пациента достигли конечной точки по постоянной вентиляции лёгких до 12 месяца. Все 3 пациента достигли увеличения, как минимум, на 4 балла по их индексу CHOP-INTEND по сравнению с исходным уровнем.

d Включает пациентов, которых кормили исключительно через рот (всего 28 пациентов) и пациентов, которых кормили как через рот, так и с помощью трубки для кормления (всего 6 пациентов) на 12 месяце.

e Госпитализации включают все госпитализации, которые длились, как минимум, 2 дня.

После 12 месяцев терапии препаратом Эврисди 29 % (12/41) пациентов соответствовали критерию способности сидеть без поддержки (BSID-III, пункт 22), 93 % (38/41) пациентов были живы и 85 % (35/41) пациентов были живы и без событий (без постоянной вентиляции), см. рисунок 1. Эти результаты указывают на клинически значимое отличие от естественного течения заболевания у нелеченных пациентов с манифестацией СМА в младенческом возрасте. Нелеченные пациенты с манифестацией СМА в младенческом возрасте никогда не смогут сидеть без поддержки, и ожидается, что только 25 % пациентов смогут выжить без постоянной вентиляции лёгких после достижения возраста в 14 месяцев.

Рисунок 1. График Каплана-Мейера выживаемости без событий (FIREFISH часть 1 и часть 2)

+ цензурировано: один пациент в части 2 был цензурирован, поскольку он рано осуществил визит 12 месяца.

Большинство пациентов достигли ответа по категориям основных критериев двигательной функции HINE-2, включая определённый уровень способности держать голову (76 %, 31/41), сидеть (61 %, 25/41), перекатываться (56 %, 23/41) и стоять (22 %, 9/41). Согласно измерениям общего индекса CHOP-INTEND также наблюдались улучшения двигательной функции, см. рисунок 2.Рисунок 2. Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем общего индекса CHOP-1NTEND (FIREFISH часть 2).

FIREFISH часть 1

Эффективность препарата Эврисди у пациентов со СМА 1 типа также подтверждается результатами из части 1 исследования FIREFISH. Для 21 пациента из части 1 характеристики на исходном уровне согласовывались с таковыми у пациентов с симптомами со СМА 1 типа.

Медиана возраста включения в исследование составила 6.7 месяцев (3.3–6.9 месяцев);

медиана времени между возникновением симптомов и приёмом первой дозы составила 4.0 месяцев (2.0–5.8 месяцев). Всего 17 пациентов получили терапевтическую дозу (дозу, выбранную для части 2) в течение первых 12 месяцев терапии. После 12 месяцев терапии 41 % (7/17) пациентов могли сидеть без поддержки, как минимум, в течение 5 секунд (BSID-III, пункт 22). После 18 месяцев терапии 88 % (15/17) пациентов были живы и без событий (без постоянной вентиляции), см. рисунок 1. Данные результаты по выживаемости и развитию двигательной функции согласовывались с результатами исследования FIREFISH часть 2.

Поздняя манифестация СМА

ВР39055 (SUNFISH) представляет собой многоцентровое исследование по изучению эффективности, безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики препарата Эврисди у пациентов со СМА 2 или 3 типа в возрасте 2–25 лет. Исследование состоит из двух частей. В части 1 осуществлялся подбор дозы. Часть 2 представляла собой рандомизированную, двойную слепую, плацебо-контролируемую, подтверждающую часть исследования. Пациенты из части 1 не принимали участия в части 2.

Первичной конечной точкой было изменение оценочного показателя двигательной функции — 32 (Motor Function Measure-32, MFM32) от исходного уровня на 12 месяце.

Индекс MFM32 позволяет оценить обширный спектр двигательных функций у большого диапазона пациентов со СМА. Общий индекс MFM32 выражают в виде процента (0-100) от максимально возможного, причём более высокий показатель обозначают лучшую двигательную функцию. Индекс MFM32 измеряет двигательную функцию, в частности важные ежедневные двигательные способности. Небольшие изменения в двигательной функции могут привести к значительному приобретению или потере ежедневных двигательных способностей.

SUNFISH часть 2

SUNFISH часть 2 представляет собой рандомизированную, двойную слепую, плацебо- контролируемую часть исследования SUNFISH у 180 не амбулаторных пациентов со СМА 2 типа (71 %) или 3 типа (29 %). Пациентов рандомизировали в соотношении 2:1 в группу лечения препаратом Эврисди в терапевтической дозе (см. раздел «Способ применения и дозы») или в группу плацебо. Рандомизация была стратифицирована по возрастным группам (2–5 лет, 6–11 лет, 12–17 лет и 18–25 лет).

Медиана возраста пациентов на момент начала лечения составляла 9,0 лет (2–25 лет), а медиана времени между возникновением первых симптомов СМА и приёмом первой дозы составила 102.6 месяцев (1–275). Из 180 пациентов, включённых в исследование, 51 % были женщинами, 67 % — представителями европеоидной расы, и 19 % — представителями азиатской расы.

На исходном уровне у 67 % пациентов выявлен сколиоз (у 32 % пациентов — тяжёлый сколиоз). Среднее значение индекса MFM32 на исходном уровне составляло 46.1, а индекса по Обновлённому модулю оценки функции верхних конечностей (Revised Upper Limb Module. RULM) — 20.1.

В целом, демографические характеристики пациентов на исходном уровне были хорошо сбалансированы между группами Эврисди и плацебо, за исключением сколиоза (63.3% пациентов в группе препарата Эврисди в сравнении с 73.3% пациентов в группе плацебо).

Первичный анализ изменения общего индекса MFM32 на 12 месяце по сравнению с исходным уровнем показал клинически и статистически значимое различие между пациентами, получавшими терапию препаратом Эврисди, и пациентами, получавшими плацебо, в исследовании SUNFISH часть 2. Результаты первичного анализа и ключевых вторичных конечных точек представлены в таблице 2 и на рисунках 3 и 4.

НК = наименьшие квадраты

1 На основании правила по отсутствующим данным для индекса MFM32 6 пациентов были исключены из анализа (Эврисди n = 115, контрольная группа плацебо n = 59).

2 Данные анализировали с использованием смешанной модели повторного измерения с общим индексом на исходном уровне, лечением, визитом, возрастной группой, лечением к визиту, а также исходным уровнем к визиту.

3 Данные анализировали с использованием логистической регрессии с общим индексом на исходном уровне, лечением и возрастной группой.

4 Значение p с коррекцией было получено для конечных точек, включённых в иерархическое тестирование, и выделялось на основании всех значений р, полученных для конечных точек в порядке увеличения иерархии до текущей конечной точки. Значение р без коррекции тестировали при уровне значимости 5%.

5 На основании правила отсутствующих данных для индекса RULM из анализа исключили 3 пациентов (Эврисди n = 119; контрольная группа плацебо, n = 58).

При сравнении с группой плацебо пациенты, получавшие лечение препаратом Эврисди, продемонстрировали значительное улучшение двигательной функции согласно оценке индекса MFM32 (среднее различие составило 1.55 баллов; p = 0.0156) после 12 месяцев лечения. Пациенты в возрасте 2–5 лет, получавшие терапию препаратом Эврисди, продемонстрировали наибольшее улучшение индекса MFM32 по сравнению с контрольной группой плацебо (увеличение на ≥3 балла у 78.1 % в сравнении с 52.9 %).

Пациенты ≥18 лет, получавшие терапию препаратом Эврисди, достигли стабилизации заболевания (изменение от исходного уровня по общему индексу MFM32 составило ≥0 баллов: 57.1 % в сравнении с 37.5 %).

У пациентов со СМА 2 типа и 3 типа, получавших терапию препаратом Эврисди, наблюдалось сопоставимое улучшение по сравнению с исходным уровнем согласно индексу MFM32 (1.54 баллов [95 % ДИ: 0.06, 3.02]; 1.49 баллов [95 % ДИ: -0.94, 3.93] соответственно) по сравнению с контрольной группой плацебо.

Исследование также достигло вторичного независимого исхода двигательной функции, RULM. Согласно RULM отмечались статистически и клинически значимые улучшения в двигательной функции после 12 месяцев лечения по сравнению с исходным уровнем.

Пациенты в возрасте 2–5 лет, получавшие лечение препаратом Эврисди, продемонстрировали наибольшее улучшение индекса RULM (3.41 баллов [95 % ДИ: 1.55, 5.26]), улучшение также отмечалось у пациентов ≥18 лет (1.74 баллов [95 % ДИ: -1.06, 4.53]).

Рисунок 3. Изменение среднего значения общего индекса MFM32 в течение 12 месяцев от исходного уровня (исследование SUNFISH часть 2)1

1 Отклонение среднего значения, рассчитанного по методу НК, для изменения по сравнению с исходным уровнем в баллах по индексу MFM32 [95 % ДИ].

Рисунок 4. Изменение среднего значения общего индекса RULM в течение 12 месяцев от исходного уровня (SUNFISH часть 2)1.

1 Отклонение среднего значения, рассчитанного по методу НК, для изменения по сравнению с исходным уровнем в баллах по индексу RULM [95 % ДИ].

SUNFISH часть 1

Эффективность препарата Эврисди у пациентов с поздней манифестацией СМА также подтверждается результатами из части 1 (часть исследования SUNFISH по подбору дозы).

В часть 1 был включён 51 пациент со СМА 2 типа и 3 типа (включая 7 амбулаторных пациентов) в возрасте 2–25 лет.

После 1 года лечения препаратом в терапевтической дозе (доза, выбранная для части 2) было отмечено клинически значимое улучшение двигательной функции согласно измерениям индекса MFM32. Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем составило 2.7 баллов (95 % ДИ: 1.5, 3.8). Улучшение индекса MFM32 сохранялось ≤2 лет во время лечения препаратом Эврисди (среднее изменение на 2.7 баллов [95 % ДИ: 1.2, 4.2]).

В поисковом анализе двигательную функцию, оцениваемую согласно индексу MFM32, в части 1 исследования SUNFISH сравнивали с группой естественного течения СМА (на основании ключевых прогностических факторов). Общее изменение индекса MFM по сравнению с исходным уровнем после 1 года и 2 лет было выше у пациентов, получавших препарат Эврисди, по сравнению с группой естественного течения заболевания (после 1 года: различие на 2.7 баллов; p <0.0001; после 2 лет: различие на 4.0 балла;

р <0.0001). В группе естественного течения заболевания отмечалось ухудшение двигательной функции, как и ожидалось для естественного прогрессирования СМА (после 1 года: среднее изменение -0.6; после 2 лет: среднее изменение -2.0).

Применение у пациентов, ранее получавших лечение по поводу СМА

ВР39054 (JEWELFISH) представляет собой одногрупповое, открытое исследование по изучению безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики препарата Эврисди у пациентов с манифестацией СМА в младенческом возрасте и у пациентов с поздней манифестацией СМА. В исследование были включены пациенты в возрасте 6 месяцев — 60 лет, которые ранее получали лечение по поводу СМА (включая нусинерсен и онасемноген абепарвовек). Из 174 пациентов, включённых в исследование, 76 пациентов ранее получали терапию нусинерсеном (9 пациентов со СМА 1 типа, 43 пациента со СМА 2 типа и 24 пациента со СМА 3 типа) и 14 пациентов ранее получали онасемноген абепарвовек (4 пациента со СМА 1 типа и 10 пациентов со СМА 2 типа). После 4 недель терапии препаратом Эврисди у пациентов отмечалось увеличение уровня белка SMN в крови в среднем ≥2 раза выше по сравнению с исходным уровнем.

На страницу препарата ЭВРИСДИ

Предыдущий пункт описания препарата ЭВРИСДИ

Следующий пункт описания препарата ЭВРИСДИ