ЭВОЛЬТРА - Фармакодинамика

Механизм действия

Клофарабин представляет собой пуриновый нуклеозидный антиметаболит. Его противоопухолевое действие, по-видимому, обусловлено 3 механизмами:

- ингибирование ДНК-полимеразы α, приводящее к прекращению удлинения цепи ДНК и/или синтеза/репарации ДНК;

- ингибирование рибонуклеотидредуктазы с истощением клеточного запаса дезоксинуклеотидтрифосфата (дНТФ);

- нарушение целостности митохондриальной мембраны с высвобождением цитохрома С и других факторов апоптоза, что приводит к запрограммированной гибели клеток, и даже лимфоцитов вне фазы деления.

Клофарабин сначала должен диффундировать или транспортироваться в клетки-мишени, где он последовательно фосфорилируется внутриклеточными киназами до моно- и дифосфата, после чего образуется активный конъюгат — клофарабин 5’-трифосфат.

Клофарабин обладает высокой аффинностью к одному из ферментов, активирующих фосфорилирование — дезоксицитидинкиназе, которая превосходит аффинность естественного субстрата дезоксицитидинкиназы — дезоксицитидина.

Кроме того, клофарабин обладает более высокой устойчивостью к разрушению в клетках под воздействием аденозиндезаминазы и пониженной чувствительностью к фосфоролитическому расщеплению, по сравнению с другими активными веществами того же класса, тогда как степень сродства клофарабинтрифосфата с ДНК-полимеразой α и рибонуклеотидредуктазой одинакова или превышает таковую у дезоксиаденозинтрифосфата.

Фармакодинамические эффекты

Исследования in vitro показали, что клофарабин замедляет клеточный рост и оказывает цитотоксическое действие на многие быстро пролиферирующие клеточные линии в опухолях кроветворных клеток и солидных опухолях.

Также клофарабин проявлял активность в отношении лимфоцитов и макрофагов в состоянии покоя.

Кроме того, клофарабин замедлял рост опухоли и, в некоторых случаях, вызывал регрессию ряда имплантированных мышам ксенотрансплантатов человеческих и мышиных опухолей.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность клофарабина изучалась у пациентов с острым лимфобластным лейкозом (средний возраст 12 лет), которым диагноз был поставлен в возрасте не старше 21 года, и у которых имелся второй или последующий рецидив и/или рефрактерность к лечению (то есть, неэффективность не менее двух предшествующих курсов химиотерапии). 95 % пациентов предварительно получили 2-4 курса индукционных химиотерапевтических схем, у 30 % пациентов было ранее проведено не менее одной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Применение клофарабина у 94 % пациентов приводило к резкому и быстрому уменьшению количества лейкозных клеток в периферической крови. Полная ремиссия достигалась у 12 % пациентов (медиана длительности ремиссии 47,9 недель), полная ремиссия за исключением полного восстановления количества тромбоцитов в крови достигалась у 8 % пациентов (с медианой её продолжительности 28,6 недель), частичная ремиссия достигалась у 10 % пациентов (с медианой её продолжительности 11,0 недель), неэффективность лечения наблюдалась у 54 % пациентов. Ремиссии наблюдались при различных иммунофенотипах острого лимфобластного лейкоза, включая пре- В-клеточный и Т-клеточный.

На страницу препарата ЭВОЛЬТРА

Предыдущий пункт описания препарата ЭВОЛЬТРА

Следующий пункт описания препарата ЭВОЛЬТРА