ЭВИПЛЕРА - инструкция по применению

Навигация по инструкции препарата

1. Регистрационный номер
2. Торговое наименование
3. Международное непатентованное наименование
4. Лекарственная форма
5. Состав
6. Описание
7. Фармакотерапевтическая группа
8. Код АТХ
9. Фармакодинамика
10. Фармакокинетика
11. Показания к применению
12. Противопоказания
13. С осторожностью
14. Применение при беременности и в период грудного вскармливания
15. Способ применения и дозы
16. Побочное действие
17. Передозировка
18. Взаимодействие с другими лекарственными средствами
19. Особые указания
20. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
21. Форма выпуска
22. Хранение
23. Срок годности
24. Условия отпуска из аптек
25. Производитель

Регистрационный номер

ЛП-002324

Торговое наименование

Эвиплера

Международное непатентованное наименование

Рилпивирин + Тенофовир + Эмтрицитабин

Лекарственная форма

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав

Каждая таблетка содержит:

Активные вещества: эмтрицитабин — 200 мг, рилпивирина гидрохлорид — 27,5 мг (в пересчёте на рилпивирин — 25 мг), тенофовир дизопроксил фумарат — 300 мг.

Вспомогательные вещества (ядро): целлюлоза микрокристаллическая — 210,00 мг, лактозы моногидрат — 269,80 мг, повидон — 3,25 мг, прежелатинизированнный крахмал — 50,00 мг, полисорбат — 200,35 мг, натрия кроскармеллоза — 76,10 мг, магния стеарат — 13,00 мг. Вспомогательные вещества (оболочка): гипромеллоза (2910 6 мПа.

с) — 13,80 мг, краситель индигокармин лак алюминиевый (E132) — 0,093 мг, лактозы моногидрат — 7,25 мг, макрогол — 2,76 мг, краситель оксид железа красный (E172) — 0,11 мг, краситель солнечный закат жёлтый лак алюминиевый (E110) — 0,02 мг, титана диоксид (E171) — 8,40 мг, триацетин — 2,07 мг.

Описание

Капсулообразные таблетки, покрытые плёночной оболочкой от светло-розового до розового с фиолетовым оттенком цвета. На одной стороне выгравировано "GSI". На поперечном разрезе ядро таблетки белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное [ВИЧ] средство

Код АТХ

J05AR08

Фармакодинамика

Эвиплера — это комбинированный препарат с фиксированной дозой рилпивирина, тенофовира, эмтрицитабина.

Механизм действия

Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат преобразуется in vivo в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата". Как эмтрицитабин, так и тенофовир, обладают специфической активностью в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита В.

Рилпивирин представляет собой диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ-1.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата тенофовира дифосфата, соответственно.

Исследования in vitro показали, что как эмтрицитабин, так и тенофовир, могут полностью фосфорилироваться при одновременном нахождении в клетке. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК. Как эмтрицитабина трифосфат, так и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимеразы млекопитающих. In vitro и in vivo данных об их токсичности в отношении митохондрий не имеется. Рилпивирин не ингибирует клеточную аир ДНК-полимеразу человека и митохондриальную у ДНК-полимеразу.

Противовирусная активность in vitro

Комбинация эмтрицитабина, рилпивирина и тенофовира проявляет синергичную противовирусную активность в клеточной культуре.

Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на линии лимфобластоидных клеток, линии клеток MAGI-CCR5 и на мононуклеарных клетках периферической крови. Значения 50 % эффективной концентрации (ЕС50) эмтрицитабина были в диапазоне от 0,0013 до 0,64 мкмоль.

Эмтрицитабин проявляет противовирусную активность в клеточной культуре в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F, и G ВИЧ-1 (диапазон значений ЕС50 от 0,007 до 0,075 мкмоль), а также специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 (диапазон значений ЕС50 от 0,007 до 1,5 мкмоль).

В исследованиях комбинации эмтрицитабина с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) (абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир и зидовудин), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы(ННИОТ) (делавирдин, эфавиренз, невирапин и рилпивирин) и ингибиторами протеазы(ИП) (ампренавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) наблюдался аддитивный или синергический эффект.

Рилпивирин проявляет активность в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа на остро инфицированной T-клеточной линии с медианой значения ЕС50 ВИЧ-1/ШВ 0,73 нмоль (0,27 нг/мл). Хотя in vitro рилпивирин демонстрировал ограниченную активность в отношении ВИЧ-2 со значениями ЕС50 в диапазоне от 2,510 до 10,830 нмоль (от 920 до 3970 нг/мл), в отсутствии клинических данных не рекомендуется лечение инфекции ВИЧ-2 рилпивирина гидрохлоридом.

Рилпивирин также демонстрировал противовирусную активность в отношении широкого спектра первичных изолятов штаммов ВИЧ-1 группы М (подтип А, В, С, D, F, G, Н) со значениями ЕС50 в диапазоне от 0,07 до 1,01 нмоль (от 0,03 до 0,37 нг/мл) и первичных изолятов группы О со значениями ЕС50 в диапазоне от 2,88 до 8,45 нмоль (от 1,06 до 3,10 нг/мл).

Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на лимфобластоидных клеточных линиях, в основном на моноцитах/макрофагах и на лимфоцитах периферической крови.

Значения ЕС50 тенофовира были в диапазоне от 0,04 до 8,5 мкмоль.

Тенофовир демонстрировал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F, G и О ВИЧ-1 (диапазон значений ЕС50 от 0,5 до 2,2 мкмоль), а также специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 (диапазон значений ЕС50 от 1,6 мкмоль до 5,5 мкмоль).

В исследованиях комбинации тенофовира с НИОТ (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин и зидовудин), ННИОТ (делавирдин, эфавиренз, невирапин и рилпивирин) и ИП(ампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) наблюдался аддитивный или синергический эффект.

Резистентность

Клеточная культура

Резистентность к эмтрицитабину или тенофовиру наблюдалась in vitro и у некоторых ВИЧ-1 инфицированных пациентов вследствие замещения в кодонах M184V или Ml841 обратной транскриптазы (ОТ) для эмтрицитабина или в кодоне K65R обратной транскриптазы для тенофовира. Кроме того, замещение в кодоне К70Е обратной транскриптазы ВИЧ-1 вызывает незначительное понижение чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину. Других механизмов развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру выявлено не было. Эмтрицитабин-резистентные вирусы с мутацией M184V/I демонстрировали перекрёстную резистентность к ламивудину, но оставались чувствительными к диданозину, ставудину, тенофовиру, залцитабину и зидовудину.

Мутация в кодоне K65R также может быть связана с резистентностью к абакавиру или диданозину и приводить к снижению чувствительности к этим препаратам, а также к ламивудину, эмтрицитабину, и тенофовиру. Тенофовир не должен применяться у пациентов с K65R мутацией ВИЧ-1. ВИЧ-1 с мутациями в кодонах K65R, M184V и K65R+M184V остается полностью чувствительным к рилпивирину.

Резистентные к рилпивирину и к ННИОТ штаммы выделялись на клеточных культурах из диких типов ВИЧ-1 различной природы и подтипов. Наиболее часто наблюдались такие связанные с резистентностью мутации, как L1001, К101Е, V1081, Е138К, V179F, Y181C, H221Y, F227C и M230I.

С учетом всех имеющихся in vitro и in vivo данных у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, на активность препарата Эвиплера могут влиять следующие мутации: K65R, К101Е, К101Р, Е138А, E138G, Е138К, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, H221Y, F227C, M230I и M230L (при их выявлении до начала лечения).

Эти, связанные с резистентностью, мутации должны учитываться только при использовании препарата Эвиплера для лечения пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Эти связанные с резистентностью мутации были выявлены по данным in vivo только у пациентов, ранее не получавших лечение, и поэтому не могут использоваться для прогнозирования активности препарата Эвиплера у пациентов с вирусологической неэффективностью антиретровирусной терапии.

Как и при использовании других антиретровирусных средств, на фоне приёма препарата Эвиплера должно проводиться исследование генотипической резистентности.

ВИЧ-1 инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию

В объединенном анализе данных, полученных в ходе клинических исследований III фазы (С209 и С215) среди пациентов, получавших эмтрицитабин/тенофовир+рилпивирин у 62 пациентов была установлена вирусологическая неудача терапии, при этом информация по развитию резистентности была доступна для 54 из 62 пациентов. Были установлены аминокислотные замены, которые ассоциировались с резистентностью к ННИОТ и чаще всего встречались у таких пациентов: V90I, К101Е, E138K/Q, Y181C, VI891 и H221Y. Однако наличие таких мутаций как V90I и VI891 не оказало влияние на эффективность лечения. У более чем 3-х пациентов во время терапии были выявлены мутации, связанные с резистентностью к НИОТ: K65R, К70Е, M184V/I и К219Е.

Перекрёстная резистентность

При развитии устойчивости ВИЧ-1 к рилпивирину не отмечается развития перекрёстной устойчивости к эмтрицитабину и тенофовиру и наоборот.

Резистентность на клеточной культуре

Эмтрицитабин: резистентные к эмтрицитабину штаммы с замещением в кодоне M184V/I демонстрировали перекрёстную резистентность к ламивудину, но оставались чувствительными к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.

Штаммы вирусов с замещениями, обуславливающими снижение чувствительности к ставудину, и с мутациями резистентности к аналогам зидовудина-тимидина (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) или диданозина (L74V), оставались чувствительными к эмтрицитабину. ВИЧ-1, содержащие замещение K103N или другие замещения, связанные с резистентностью к рилпивирину и другим ННИОТ, оставались чувствительными к эмтрицитабину. Рилпивирин: в группе из 67 рекомбинантных лабораторных штаммов ВИЧ-1 с мутацией резистентности к ННИОТ в одном кодоне ОТ, включая наиболее распространённые K103N и Y181C мутации, рилпивирин демонстрировал противовирусную активность в отношении 64 (96 %) из этих штаммов. Мутациями резистентности в одном кодоне, связанными с потерей чувствительности к рилпивирину, были: К101Р и Y181V/I.

Тенофовир: мутации в кодонах K65R и К70Е вызывают снижение чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, при сохранении чувствительности к зидовудину.

У пациентов с тремя и более мутациями резистентности ВИЧ-1 к аналогам зидовудина-тимидина, включая M41L или L210W, отмечалось снижение уровня ответной реакции на тенофовир. Вирусологический ответ на тенофовир не был снижен у пациентов с ВИЧ-1 инфекцией и с мутацией M184V, связанной с резистентностью к абакавиру/эмтрицитабину/ламивудину.

Пациенты с мутациями K103N и Y181C, или с замещениями, связанными с резистентностью к рилпивирину и ННИОТ, были чувствительны к тенофовиру.

ВИЧ-1 инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию

В объединенном анализе данных, полученных в ходе клинических исследований III фазы (С209 и С215) среди пациентов, получавших эмтрицитабин/тенофовир+ рилпивирин, у 54 пациентов с вирусологической неудачей терапии была доступна фенотипическая информация по развитию резистентности, 37 пациентов в процессе лечения потеряли чувствительность к эмтрицитабину, 29 — к рилпивирину и 2 — к тенофовиру, соответственно. Среди этих больных, 37 были устойчивы к ламивудину, 28 к этравирину, 26 к эфавирензу, и 12 к невирапину. В некоторых случаях наблюдалось снижение чувствительности кабакавиру и/или диданозину.

Фармакокинетика

Абсорбция

Биоэквивалентность одной таблетки препарата Эвиплера, покрытой пленочной оболочкой, и комбинации одной капсулы эмтрицитабина 200 мг, одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, рилпивирина (в виде гидрохлорида) 25 мг и одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) 245 мг определялась при применении однократных доз после еды здоровым добровольцам.

Приём препарата Эвиплера вместе с лёгким приёмом пищи (390 Ккал, 12 г жира) или со стандартным приёмом пищи (540 Ккал, 21 г жира) вызывал увеличение концентрации рилпивирина и тенофовира в плазме. Максимальная концентрация в плазме (Cmax) и площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) рилпивирина увеличивались на 34 % и 9 % соответственно при применении с лёгким приёмом пищи, и на 26 % и 16 % соответственно при применении со стандартным приёмом пищи. Cmax и AUC тенофовира увеличивались на 12 % и 28 % соответственно при применении с лёгким приёмом пищи, и на 32 % и 38 % соответственно при применении со стандартным приёмом пищи. Концентрация эмтрицитабина не зависела от приёма пищи. После перорального приёма препарата Эвиплера вместе с пищей, эмтрицитабин быстро и интенсивно всасывался в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) с достижением максимальной концентрации в плазме в течение 2,5 часов.

Максимальная концентрация тенофовира в плазме (Cmax) наблюдается в течение 2 часов, а максимальная концентрация рилпивирина в плазме обычно достигается в течение 4–5 часов. После перорального приёма тенофовира дизопроксила фумарата ВИЧ-инфицированными пациентами, он быстро всасывается и превращается в тенофовир. Абсолютная биодоступность эмтрицитабина в дозе 200 мг в виде твёрдых капсул составляла 93 %. Нет данных об абсолютной биодоступности рилпивирина.

Для оптимального уровня абсорбции, препарат Эвиплера должен приниматься вместе с пищей.

Распределение

После внутривенного введения, объём распределения отдельных компонентов эмтрицитабина и тенофовира, примерно составил 1 400 мл/кг и 800 мл/кг, соответственно. После перорального приёма, эмтрицитабин и тенофовир широко распределяются в организме. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составлял < 4 % и не зависел от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл.

In vitro связывание рилпивирина с белками плазмы составляет примерно 99,7 %, в основном за счёт связи с альбуминами. In vitro связывание тенофовира с белками плазмы и сыворотки крови было менее 0,7 % и 7,2 % соответственно, в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

Метаболизм

Эмтрицитабин подвергается неполному метаболизму в организме. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой группы с образованием 3"-сульфоксидных диастереомеров (примерно 9 % от дозы) и конъюгирование с глюкуроновой кислотой с образованием 2"-0-глюкуронида (примерно 4 % от дозы). In vitro эксперименты показывают, что рилпивирина гидрохлорид подвергается в основном окислительному метаболизму опосредованному ферментной системой изофермента цитохрома P450 (CYP3A). In vitro исследования продемонстрировали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами изоферментов CYP450. Ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибируют in vitro лекарственный метаболизм, опосредованный любым из основных изоферментов CYP450, участвующих в биотрансформации. Кроме этого, эмтрицитабин не ингибирует уридин 5-дифосфоглюкуронил трансферазу(фермент, ответственный за глюкуронизацию).

Выведение

Эмтрицитабин в основном экскретируется почками (примерно 86 %) и через кишечник (примерно 14 %). 13 % от дозы эмтрицитабина было обнаружено в моче в виде трёх метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем был равен 307 мл/мин. Период полувыведения после перорального применения эмтрицитабина составляет примерно 10 часов.

Конечный период полувыведения рилпивирина составляет примерно 45 часов. После применения однократной пероральной дозы 14С-рилпивирина, радиоактивные дозы были обнаружены в кале и моче в среднем в 85 % и 6,1 %, соответственно. В кале неизменённый рилпивирин составлял в среднем 25 % от принятой дозы. В моче были выявлены лишь незначительные концентрации рилпивирина (< 1 % от дозы). Тенофовир в основном экскретируется почками, как в результате фильтрации, так и с помощью системы активного канальцевого транспорта (транспортёр органических ионов человека 1 [hOATl]). Примерно 70–80 % от принятой дозы экскретируется в неизменённом виде с мочой после внутривенного применения. Кажущийся клиренс тенофовира составлял в среднем примерно 307 мл/мин. Почечный клиренс должен составлять примерно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной частью процесса выведения тенофовира. После перорального приёма, период полувыведения тенофовира составляет в среднем от 12 до 18 часов. Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Популяционный фармакокинетический анализ данных ВИЧ-1-инфицированных пациентов показал, что фармакокинетика рилпивирина остается сопоставимой для всех возрастных групп (от 18 до 78 лет).

Пол

Не отмечалось клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах рилпивирина у мужчин и женщин.

Раса

Не отмечалось клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах у пациентов с различным этническим происхождением.

Дети

В целом, фармакокинетические параметры эмтрицитабина у новорождённых, детей и подростков (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) схожи с теми, что наблюдаются у взрослых. Фармакокинетические параметры рилпивирина и тенофовира у детей и подростков в настоящее время изучаются. В связи с недостаточностью клинических данных, рекомендации по дозированию у детей не могут быть предоставлены. Нарушение функции почек Эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками, и их плазменные концентрации увеличиваются у пациентов с нарушением функции почек. Фармакокинетика рилпивирина не изучалась у пациентов с нарушением функции почек. Рилпивирин в незначительной степени выводится почками. В этой связи не ожидается, что нарушение функции почек окажет влияние на выведение рилпивирина. Так как рилпивирин в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то не ожидается его значительного выведения при проведении гемодиализа или перитонеального диализа. Ограниченные данные клинических исследований подтверждают возможность приёма препарата Эвиплера один раз в день пациентами с нарушением функции почек лёгкой степени (клиренс креатинина 50–80 мл/мин). Однако у пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени не проводилось оценки безопасности отдельных компонентов препарата, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. Поэтому препарат Эвиплера должен использоваться у таких пациентов только в том случае, если потенциальная польза от лечения превосходит возможный риск.

Препарат Эвиплера противопоказан пациентам с нарушением функции почек средней или тяжёлой степени (клиренс креатинина <50 мл/мин, включая пациентов, которым требуется проведение гемодиализа). Данной группе пациентов необходима коррекция интервала дозирования эмтрицитабина и тенофовира, что не осуществимо при использовании комбинированного препарата. Фармакокинетические параметры определялись в основном после применения однократных доз эмтрицитабина 200 мг или тенофовира дизопроксила 245 мг ВИЧ неинфицированным пациентам с почечной недостаточностью различной степени тяжести. Степень тяжести нарушения функции почек определялась в соответствии с исходным клиренсом креатинина (СrСl) (нормальная функция почек при СrСl > 80 мл/мин;

нарушение функции почек лёгкой степени при СrСl = 50–79 мл/мин;

нарушение функции почек средней степени при СrСl = 30–49 мл/мин и нарушение функции почек тяжёлой степени при СrСl = 10–29 мл/мин). Средняя экспозиция (% CV) эмтрицитабина повышалась с 12 (25 %) мкгхч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 20 (6 %) мкгхч/мл, 25 (23 %) мкгхч/мл и 34 (6 %) мкгхч/мл у пациентов с нарушением функции почек лёгкой, средней и тяжёлой степени, соответственно.

Средняя экспозиция (% CV) тенофовира повышалась с 2 185 (12 %) мкгхч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 3 064 (30 %) нгхч/мл, 6 009 (42 %) нгхч/мл и 15 985(45 %) нгхч/мл у пациентов с нарушением функции почек лёгкой, средней и тяжёлой степени, соответственно.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым требовался гемодиализ, экспозиция между диализными сессиями устойчиво повышалась в течение 72 часов до 53 мкгхч/мл (19 %) у эмтрицитабина, и в течение 48 часов до 42 857 нгхч/мл (29 %) у тенофовира. Фармакокинетика рилпивирина не изучалась у пациентов с нарушением функции почек. Экскреция рилпивирина почками незначительна. У пациентов с нарушением функции почек тяжёлой или терминальной стадии концентрация препарата в плазме может повышаться из-за вторичного изменения абсорбции, распределения и/или метаболизма вследствие нарушения функции почек. Поскольку рилпивирин имеет высокий уровень связывания с белками плазмы, маловероятно, что он будет в значительной степени выводиться из организма при гемодиализе или при перитонеальном диализе.

Нарушение функции печени Пациентам с нарушением функции печени средней степени не требуется коррекция дозы препарата Эвиплера, но его следует с осторожностью назначать этой группе пациентов. Препарат Эвиплера не изучался у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью). Поэтому его противопоказано применять у пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени. Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов с различной степенью нарушения функции печени.

Рилпивирина гидрохлорид метаболизируется и элиминируется в основном печенью. Уровень воздействия многократных доз рилпивирина был на 47 % выше у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) и на 5 % выше у больных с печёночной недостаточностью средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) по сравнению с соответствующими контрольными группами. Применение рилпивирина не изучалось у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью). Однако нельзя исключить, что воздействие фармакологически активного, не связанного рилпивирина значимо повышается при печёночной недостаточности средней степени. Однократная доза тенофовира дизопроксила 245 мг применялась у ВИЧ-инфицированных пациентов с различной степенью нарушения функции печени, определявшейся в соответствии со шкалой Чайлд-Пью. Фармакокинетические параметры тенофовира существенно не изменялись у пациентов с печёночной недостаточностью, указывая на отсутствие необходимости коррекции дозы у этих больных. Средние значения (% CV) Cmax и AUCo-оо тенофовира составили 223 (34,8 %) нг/мл и 2 050 (50,8 %) нгхч/мл, соответственно, у пациентов с нормальной функцией печени, в сравнении с 289 (46,0 %) нг/мл и 2 310 (43,5 %) нгхч/мл у больных с печёночной недостаточностью средней степени и 305 (24,8 %) нгхч /мл и 2 740 (44,0 %) нгхч/мл у пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени.

Сопутствующая инфекция гепатита В и/или гепатита C

В целом, фармакокинетические параметры эмтрицитабина у пациентов с гепатитом В были похожи с теми, что наблюдались у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа сопутствующая инфекция, вызванная вирусом гепатита B и/или C, не оказывает значимого влияния на уровень воздействия рилпивирина.

Показания к применению

Лечение инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита 1 типа (ВИЧ-1), в качестве терапии первой линии у взрослых пациентов, имеющих показатели РНК ВИЧ-1 в пределах не более 100 000 копий/мл

Противопоказания

Повышенная чувствительность к рилпивирину, тенофовиру, эмтрицитабину и/или другим компонентам препарата;

Детский возраст до 18 лет;

Нарушение функции почек средней и тяжёлой степени тяжести (клиренс креатинина < 50 мл/мин);

Нарушение функции печени тяжёлой степени тяжести (класс C по Чайлд-Пью);

Период грудного вскармливания;

Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

Препарат Эвиплера не следует применять одновременно со следующими препаратами:

Препараты, содержащие монокомпоненты препарата Эвиплера;

ННИОТ;

Противосудорожные средства — карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;

Противотуберкулезные средства — рифампицин, рифапентин;

Ингибиторы протонной помпы — такие как омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол;

Глюкокортикостероидные препараты системного действия — дексаметазон (при приёме более чем одной дозы препарата);

Препараты на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum);

Диданозин;

Аналоги цитидина (ламивудин);

Адефовира дипивоксил;

Нефротоксичные препараты (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2 (также называемый алдеслейкин) или вскоре после их отмены.

С осторожностью

Лечение инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита 1 типа (ВИЧ-1), в качестве терапии первой линии у взрослых пациентов, имеющих показатели РНК ВИЧ-1 в пределах не более 100 000 копий/мл.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Не имеется клинических данных об использовании препарата Эвиплера у беременных женщин. Однако умеренное количество данных (300–1 000 исходов беременности) указывает на отсутствие врождённых пороков развития плода или неонатальной токсичности при использовании эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. Исследования у животных показали отсутствие репродуктивной токсичности (при использовании компонентов препарата Эвиплера), а также небольшое количество случаев проникновения рилпивирина через плаценту. Неизвестно, проникает ли рилпивирин через плаценту у беременных женщин. При использовании рилпивирина у крыс и кроликов не наблюдалось признаков тератогенности.

Препарат Эвиплера не должен использоваться во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Лактация

Было показано, что эмтрицитабин и тенофсвир выделяются с грудным молоком у женщин. Данных об экскреции рилпивирина с грудным молоком у женщин не имеется. Не имеется достаточных данных о влиянии компонентов препарата Эвиплера на новорождённых/детей. Поэтому препарат Эвиплера не должен использоваться женщинами во время грудного вскармливания.

Для исключения передачи ВИЧ новорожденному рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные женщины полностью отказались от грудного вскармливания

Способ применения и дозы

Внутрь.

Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Взрослый:

Препарат Эвиплера применяется только перорально, по одной таблетке один раз в день вместе с пищей. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжёвывать или разламывать, поскольку это может повлиять на всасывание препарата.

В случае если требуется отмена или изменение дозы одного из компонентов препарата Эвиплера, следует применять другие имеющиеся на рынке отдельные лекарственные формы эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида и тенофовира дизопроксила фумарата (см. инструкции по применению этих препаратов).

Если опоздание в приёме препарата составило менее 12 часов, пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования препарата. Если опоздание в приёме препарата составило более 12 часов, пропущенную дозу принимать не следует;

следующая таблетка принимается в обычное время.

Если у больного возникла рвота в течение 4 часов после приёма препарата Эвиплера, вместе с пищей должна быть принята ещё одна таблетка препарата Эвиплера. Если у больного возникла рвота более чем через 4 часа после приёма препарата Эвиплера, нет необходимости в приёме ещё одной таблетки препарата Эвиплера до времени получения следующей плановой дозы препарата.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Применение препарата Эвиплера не изучалось у пациентов старше 65 лет. Препарат Эвиплера должен применяться с осторожностью у пожилых пациентов.

Нарушение функции почек

Лечение препаратом Эвиплера вызывало небольшое повышение средней концентрации креатинина в крови на ранних этапах терапии. Данный параметр оставался стабильным с течением времени и не считается клинически значимым.

Ограниченные данные клинических исследований подтверждают режим дозирования препарата Эвиплера один раз в день у пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени (клиренс креатинина 50–80 мл/мин). Однако у пациентов е недостаточностью функции почек лёгкой степени не проводилось оценки безопасности отдельных компонентов препарата (эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата). Поэтому препарат Эвиплера должен использоваться у пациентов с недостаточностью фикции почек лёгкой степени только в том случае, если потенциальная польза от лечения превосходит возможный риск.

Препарат Эвиплера противопоказано применять у пациентов с нарушением функции почек средней или тяжёлой степени (клиренс креатинина < 50 мл/мин), поскольку таким пациентам необходима коррекция интервала дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, что невозможно осуществить при использовании комбинированной препарата.

Нарушение функции печени

Имеется ограниченная информация относительно использования препарата Эвиплера у пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени (класс A и B по шкале Чайлд-Пью). Пациентам с нарушением функции печени лёгкой и средней степени не требуется коррекция дозы препарата Эвиплера. Тем не менее, препарат Эвиплера следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени средней степени. Препарат — Эвиплера не изучался у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью). Поэтому его применение у этой группы пациентов противопоказано.

В случае отмены препарата у пациентов с ВИЧ-инфекцией и с сопутствующим гепатитом В, состояние пациентов должно тщательно контролироваться на предмет выявления признаков обострения гепатита.

Дети

Безопасность и эффективность использования препарата Эвиплера у детей младше 18 лет не установлена.

Побочное действие

Наиболее часто регистрировавшимися побочными реакциями, вероятно связанными с приёмом рилпивирина гидрохлорида, эмтрицитабина, генофовира дизопроксила фумарата, были тошнота (9 %), головокружение (8 %), необычные сновидения (7 %), головная боль (6 %), диарея (5 %) и бессонница (5 %). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата в этих исследованиях соответствовал предшествующему опыту использования этих препаратов, когда каждый из них применялся с другими антиретровирусными препаратами.

Сообщалось о редких случаях развития почечной недостаточности и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат, что иногда приводило к костным нарушениям (изредка способствовавшим развитию переломов). Рекомендуется вести наблюдение за функцией почек у больных, получающих препарат Эвиплера.

Применение тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина может сопровождаться развитием лактат-ацидоза, тяжёлой гепатомегалии с жировой инфильтрацией печени и липодистрофии.

Отмена препарата Эвиплера у ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующим гепатитом В может сопровождаться тяжёлым обострением гепатита.

Побочные реакции препарата систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации: Очень часто (>1/10);

Часто (>1/100,<1/10);

Нечасто (>1/1 000,<1/100);

Редко (>1/10 000,<1/1 000);

Очень редко (<1/10 000), включая единичные случаи.

1 Эта побочная реакция может возникнуть как осложнение проксимальной тубулопатии. В отсутствии данного состояния она не считается связанной с применением тенофовира дизопроксила фумарата.

2 При применении эмтрицитабина у детей анемия наблюдалась часто, а изменение цвета кожи (повышенная пигментация) очень часто.

3 Данная побочная реакция была выявлена при постмаркетинговом наблюдении, но не регистрировалась в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях. Частотная категория оценивалась на основании статистических расчётов, исходя из общего количества пациентов, подвергшихся воздействию эмтрицитабина в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях(n = 1563) или в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях тенофовира дизопроксила фумарата и в программе расширенного доступа (n = 7319).

Среднее изменение концентрации общего холестерина (натощак) составило 2 мг/дл, липопротеинов высокой плотности (натощак) — 4 мг/дл, липопротеинов низкой плотности (натощак) — 1 мг/дл и триглицеридов (натощак) — 7 мг/дл.

Концентрация креатинина в сыворотке крови

В ходе клинических исследований III фазы в течение первых четырёх недель терапии рилпивирином наблюдалось увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови, при этом концентрация креатинина оставалась стабильной вплоть до 48-й недели. После 48 недель терапии в среднем показатели составили 0,09 мг/дл (диапазон: от 0,20 мг/дл до 0,62 мг/дл). У пациентов с нарушением функции почек лёгкой или средней степени повышение концентрации креатинина в сыворотке крови было сопоставимым с увеличением концентрации креатинина в сыворотке крови у пациентов с нормальной функцией почек. Эти изменения были расценены как клинически незначимые, и ни один пациент не прекратил терапию по причине увеличения концентрации креатинина в сыворотке крови.

Описание отдельных побочных реакций Нарушение функции почек

Поскольку препарат Эвиплера может вызывать повреждение почек, рекомендуется контролировать показатели функции почек.

Взаимодействие с диданозином

Противопоказано совместное применение препарата Эвиплера и диданозина, поскольку это приводит к 40–60 % повышению системного воздействия диданозина, что может повысить риск развития связанных с диданозином нежелательных реакций. Сообщалось о редких случаях развития панкреатита и лактат-ацидоза, иногда со смертельным исходом. Дислипидемия, липодистрофия и обменные нарушения

Комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается такими метаболическими нарушениями, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия. Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение подкожно-жирового слоя (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов и проявляется потерей подкожной жировой клетчатки на периферии (верхние и нижние конечности) и лицевой области, накоплением висцерального жира, гипертрофию молочной железы и скопление подкожного жира в дорсоцервикальной области («горб буйвола»).

Синдром восстановления иммунитета

В начале комбинированной антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на наличие в организме оппортунистических инфекций, в виде появления или обострения симптомов заболевания, ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета), что может потребовать дальнейшего тщательного наблюдения и дополнительного лечения. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения.

Остеонекроз

Случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с общепризнанными факторами риска, с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном воздействии комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этой нежелательной реакции не известна.

Лактат-ацидоз и тяжёлая гепатомегалия с э/сировой инфильтрацией печени

При использовании нуклеозидных аналогов сообщалось о развитии лактат-ацидоза, обычно сопровождающегося жировой инфильтрацией печени. Лечение нуклеозидными аналогами должно быть отменено в случае появления гиперлактатемии и метаболического/лактат-ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого подъёма активности печёночных трансаминаз.

Обострение гепатита после отмены лечения

Следует тщательно контролировать клинические и лабораторные показатели пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В после отмены препарата Эвиплера. Ко-инфекция ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС.

Профиль безопасности эмтрицитабина, рилпивирина и тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/ВГВ и ВИЧ / ВГС был схож с профилем безопасности, который наблюдался у пациентов, инфицированных ВИЧ без ко-инфекции. Тем не менее, как и ожидалось, повышение активности АЛТ и ACT у данной группы пациентов встречались чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов.

Передозировка

При возникновении передозировки состояние пациента должно тщательно контролироваться на предмет выявления признаков токсичности. Также, при необходимости, должна проводиться стандартная поддерживающая терапия, включающая наблюдение за клиническим состоянием, контроль основных показателей состояния организма и данных ЭКГ (длина интервала QT).

Специфического антидота нет. До 30 % дозы эмтрицитабина и примерно 10 % дозы тенофовира может быть выведено из организма с помощью гемодиализа. Нет данных о возможности выведения эмтрицитабина или тенофовира из организма с помощью перитонеального диализа. Поскольку рилпивирин характеризуется высокой связывающей способностью с белками плазмы крови, диализ в случае передозировки неэффективен.

Для удаления не всосавшегося в ЖКТ рилпивирина гидрохлорида также может быть использован активированный уголь.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследований лекарственного взаимодействия с препаратом Эвиплера не проводилось. Поскольку в препарате Эвиплера содержится эмтрицитабин, рилпивирина гидрохлорид и тенофовира дизопроксила фумарат, все случаи лекарственного взаимодействия, выявленные с этими активными веществами могут возникать и при применении препарата Эвиплера. Исследования лекарственного взаимодействия с этими препаратами проводились только у взрослых пациентов.

Рилпивирин метаболизируется, главным образом, с помощью изофермента P450 (CYP3A). Поэтому лекарственные препараты, индуцирующие или ингибирующие активность изофермента CYP3A, могут влиять на клиренс рилпивирина.

Препараты, противопоказанные для совместного применения

Наблюдалось снижение концентрации рилпивирина в плазме при одновременном применении препарата Эвиплера и лекарственных веществ, индуцирующих активность изоферментов CYP3A, что может приводить к снижению терапевтического эффекта препарата Эвиплера.

Наблюдалось снижение концентрации рилпивирина в плазме при одновременном применении препарата Эвиплера с ингибиторами протонной помпы (из-за повышения pH в желудке), что может приводить к снижению терапевтического эффекта препарата Эвиплера.

Дидаиозин: одновременный приём препарата Эвиплера и диданозина противопоказан. Эвиплера — комбинированный лекарственный препарат, поэтому его противопоказано применять одновременно с другими препаратами, содержащими любой из его компонентов: эмтрицитабин, рилпивирина гидрохлорид или тенофовира дизопроксила фумарат.

Препарат Эвиплера противопоказано применять одновременно с другими аналогами цитидина, например, с ламивудином. Препарат Эвиплера не следует назначать одновременно с адефовиром дипивоксилом.

Лекарственные вещества, которые выводятся почками: поскольку эмтрицитабин и тенофовир в основном выводятся почками, совместное применение препарата Эвиплера с лекарственными веществами, снижающими функцию почек или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, цидофовир), может повысить концентрацию в сыворотке эмтрицитабина, тенофовира и/или совместно назначаемых препаратов. Препарат Эвиплера не должен применяться одновременно с нефротоксичными лекарственными средствами, или вскоре после их отмены. К таким препаратам, наряду с другими, относятся аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2 (также называемый алдеслейкин).

Другие ННИОТ: противопоказано совместное применение препарата Эвиплера с другими ННИОТ.

Препараты, рекомендуемые для совместного применения с осторожностью Ингибиторы изоферментов цитохрома P450: при совместном применении препарата Эвиплера с лекарственными средствами, ингибирующими активность изофермента CYP3A, отмечалось повышение концентрации рилпивирина в плазме.

Препараты, удлиняющие интервал QT: препарат Эвиплера должен использоваться с осторожностью при совместном применении с лекарствами, известными своей способностью вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт». Имеется ограниченная информация относительно возможности фармакодинамического взаимодействия между рилпивирином и лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc на электрокардиограмме. В исследовании на здоровых добровольцах, применение сверх терапевтических доз рилпивирина (75 мг один раз в день и 300 мг один раз в день) сопровождалось удлинением интервала QTc на ЭКГ.

Субстраты Р-гликопротеина: препарат Эвиплера должен назначаться с осторожностью с лекарственными веществами, являющимися субстратами Р-гликопротеина (например, с дигоксином и дабигатраном). Рилпивирин ингибирует активность Р-гликопротеина in vitro. Клиническая значимость этого ингибирования неизвестна. Рилпивирин может подавлять активность Р-гликопротеина в кишечнике и влиять на метаболизм лекарств, транспортируемых Р-гликопротеинами в кишечнике, например, на концентрацию дабигатрана. Это может привести к повышению концентрации в плазме таких препаратов. Рилпивирин ингибирует активную канальцевую секрецию креатинина в почках. Благодаря этому же механизму может быть повышена экспозиция метформина в крови. В начале или после окончания совместного применения рилпивирина и метформина состояние пациентов должно тщательно контролироваться.

Другие виды взаимодействия

Взаимодействия между компонентами препарата Эвиплера и совместно применяемыми лекарственными препаратами описываются ниже в Таблице 1 (повышение концентрации препарата показано стрелкой «↑», снижение — «↓» и отсутствие изменения — «↔»).

1 В исследовании лекарственного взаимодействия использовалась доза, превышавшая рекомендованную для оценки максимального эффекта рилпивирина гидрохлорида на концентрацию совместно назначаемого лекарственного препарата. Указания по дозированию применимы к рекомендованной дозе рилпивирина 25 мг один раз в день.

2 Препараты одного класса, у которых можно прогнозировать похожее лекарственное взаимодействие.

Исследования, проводившиеся с другими лекарственными препаратами

Эмтрицитабин

In vitro эмтрицитабин не подавляет метаболизм, опосредованный воздействием любого из следующих изоферментов CYP450 человека: 1А2, 2А6, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4. Эмтрицитабин не ингибирует активность фермента, ответственного за глюкуронидацию.

Не имеется клинически значимой фармакокинетической взаимосвязи при совместном назначении эмтрицитабина с индинавиром, зидовудином, ставудином или фамцикловиром.

Тенофовира дизопроксила фумарат

Совместное назначение ламивудина, индинавира, эфавиренза, нелфинавира или саквинавира (усиленного ритонавиром), рибавирина или адефовира дипивоксила с тенофовира дизопроксилом фумаратом не вызывало какого-либо значимого фармакокинетического взаимодействия.

Комбинированный препарат эмтрицитабин + тенофовир

Совместное назначение такролимуса с эмтрицитабином/тенофовира дизопроксила фумаратом не вызывало какого-либо значимого фармакокинетического взаимодействия

Особые указания

Пациенты должны быть предупреждены, что современные антиретровирусные препараты не излечивают от ВИЧ-инфекции, а также нельзя предупредить заражение ВИЧ-инфекцией через кровь или посредством полового контакта. Следует принимать необходимые меры предосторожности для предотвращения заражения ВИЧ-инфекцией. Вирусологическая неэффективность терапии и развитие резистентности Препарат Эвиплера не оценивался у пациентов, имевших в анамнезе вирусологическую неэффективность при терапии каким-либо антиретровирусным средством. Препарат Эвиплера не должен назначаться пациентам с ВИЧ-1 инфекцией, имеющим мутацию в кодоне K65R. Следует руководствоваться перечнем связанных с рилпивирином мутаций только при назначении препарата Эвиплера пациентам, ранее не получавшим терапию.

У участников исследования, получавших эмтрицитабинтенофовир в комбинации с рилпивирином с РНК ВИЧ-1 свыше 100 000 копий/мл на момент начала терапии чаще отмечалось отсутствие вирусологического ответа, по сравнению с пациентами, у которых на момент начала терапии показатели РНК ВИЧ-1 были не более 100 000 копий/мл. Наблюдаемая вирусологическая неэффективность у пациентов с показателями РНК ВИЧ-1 свыше 100 000 копий/мл на момент начала терапии при лечении комбинацией эмтрицитабинтенофовир и рилпивирин приводила к более высокой частоте формирования резистентности к препаратам класса ННИОТ. У пациентов с наблюдаемой вирусологической неудачей терапии рилпивирином, чаще развивалась резистентность к ламивудину/эмтрицитабину, по сравнению с пациентами с наблюдаемой вирусологической неэффективностью, получавшими препарат эфавиренз.

В связи с этим применение препарата Эвиплера показано для лечения инфекции ВИЧ-1 в качестве первой линии терапии у пациентов, имеющих показатели РНК ВИЧ-1 в пределах не более 100 000 копий/мл.

Как и для других антиретровирусных препаратов, перед началом терапии препаратом Эвиплера следует проанализировать генотипическую устойчивость.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Назначение рилпивирина в сверхтерапевтических дозах (75 мг и 300 мг один раз в день), сопровождается удлинением интервала QTc на электрокардиограмме (ЭКГ). Использование рекомендованной дозы рилпивирина 25 мг один раз в день не сопровождается клинически значимым влиянием на длину интервала QTc. Препарат Эвиплера должен использоваться с осторожностью при совместном применении с препаратами, известными своей способностью вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт». Совместное назначение с другими лекарственными препаратами Препарат Эвиплера не должен назначаться совместно с другими лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин, тенофовира дизопроксила фумарат или другие аналоги цитидина, например, ламивудин. Препарат Эвиплера не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом. Препарат Эвиплера не следует применять совместно с рилпивирином, за исключением тех случаев, когда необходима коррекция дозы (например, при совместном приёме с рифабутином).

Совместное назначение препарата Эвиплера и диданозина

Противопоказано совместное назначение этих препаратов, поскольку системное воздействие диданозина значимо повышается после совместного применения с тенофовира дизопроксила фумаратом, что может повысить риск развития побочных реакций, связанных с диданозином. Сообщалось о редких случаях развития панкреатита и лактатацидоза, иногда с летальным исходом.

Нарушение функции почек Препарат Эвиплера противопоказано назначать пациентам с нарушением функции почек средней или тяжёлой степени (клиренс креатинина < 50 мл/мин). Данным пациентам требуется корректировка интервала режима дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, что не может быть осуществлено при использовании комбинированного препарата. Препарат Эвиплера не должен приниматься совместно с нефротоксичными лекарственными средствами, или вскоре после их отмены.

При использовании в клинической практике тенофовира дизопроксила фумарата сообщалось о нарушении функции почек, почечной недостаточности, повышении концентрации креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони).

Рекомендуется оценивать клиренс креатинина у всех пациентов до начала лечения препаратом Эвиплера, а также оценивать функцию почек (клиренс креатинина и концентрацию фосфатов в плазме) через 2–4 недели и через 3 месяца после начала применения препарата, а затем каждые 3–6 месяцев у пациентов без факторов риска развития нарушения функции почек. У пациентов с риском развития нарушения функции почек, включая больных с нарушением функции почек в анамнезе на фоне применения адефовира дипивоксила, следует чаще контролировать функцию почек.

Если у какого-либо пациента, получающего препарат Эвиплера, концентрация фосфатов в сыворотке составляет < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижен до < 50 мл/мин, функция почек должна оцениваться повторно в течение одной недели, включая определение концентраций глюкозы и калия в крови и глюкозы в моче. Поскольку препарат Эвиплера является комбинированным лекарственным средством, и интервалы дозирования его отдельных компонентов не могут быть изменены, лечение препаратом Эвиплера следует прекращать у больных с подтвержденным снижением клиренса креатинина до < 50 мл/мин или снижением концентрации фосфатов в сыворотке < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Если показана отмена одного из компонентов препарата Эвиплера или необходима коррекция дозы, можно использовать имеющиеся на рынке отдельные лекарственные формы эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида и тенофовира дизопроксила фумарата.

Влияние на костную ткань С помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА) было выявлено небольшое, но статистически значимое снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и содержания минералов в костной ткани (СМКТ) по сравнению с исходным значением, которое оказалось одинаковым для группы рилпивирина и контрольной группы.

Имеются данные о снижении МПКТ в позвоночнике и изменении уровня биомаркеров костной ткани в сравнении с исходным значением у больных, получающих лечение терофовира дизопроксила фумаратом. Однако не отмечалось повышения риска переломов или признаков клинически значимых костных нарушений.

Костные нарушения (иногда способствующие развитию переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией. При подозрении на наличие костных нарушений следует обратиться за соответствующей консультацией к врачу-специалисту.

Пациенты с ВИЧ и сопутствующей инфекцией, вызванной вирусом гепатита В или C

У пациентов с хроническим гепатитом B или C, получающих антиретровирусную терапию, отмечается повышенный риск развития тяжёлых и потенциально смертельных нежелательных реакций, связанных с нарушением функции печени.

Для выбора оптимального метода лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом B, врачи должны обращаться к современным руководствам по лечению ВИЧ-инфекции.

При одновременном назначении препаратов для лечения гепатита B или C см. также инструкции по применению этих препаратов. Безопасность и эффективность препарата Эвиплера при лечении хронического гепатита B не оценивалась. Эмтрицитабин и тенофовир по отдельности и в комбинации демонстрировали активность в отношении вируса гепатита B в фармакодинамических исследованиях.

При отмене препарата Эвиплера у пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом B может возникнуть тяжёлое обострение гепатита. Клинические и лабораторные показатели пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом B, у которых был отменён препарат Эвиплера, следует тщательно контролировать как минимум в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. В подобных случаях может быть обосновано возобновление лечения гепатита B. У пациентов с тяжёлым заболеванием печени или циррозом не рекомендуется прекращать терапию, поскольку обострение гепатита после отмены препарата может привести к декомпенсации.

Заболевания печени

Безопасность и эффективность препарата Эвиплера у пациентов со значимыми фоновыми заболеваниями печени не оценивались. У больных с недостаточностью функции печени фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась. Эмтрицитабин не подвергается существенному метаболизму ферментами печени, поэтому наличие недостаточности функции печени не должно существенно влиять на активность препарата. Пациентам с недостаточностью функции печени лёгкой или средней степени (класс A и B по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекция дозы рилпивирина гидрохлорида. Применение рилпивирина гидрохлорида не изучалось у пациентов с тяжёлой недостаточностью функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью). Изучение фармакокинетики тенофовира у пациентов с недостаточностью функции печени показало, что коррекция дозы у этих больных не требуется.

Маловероятно, что пациентам с недостаточностью функции печени лёгкой и средней степени может потребоваться коррекция дозы препарата Эвиплера. Препарат Эвиплера должен использоваться с осторожностью у пациентов с недостаточностью функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан для назначения больным с недостаточностью функции печени тяжёлой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

У пациентов с нарушением функции печени в анамнезе также отмечается повышенная частота нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. Эти больные должны находиться под тщательным наблюдением в соответствии со стандартной практикой. Если у таких пациентов имеются признаки ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о приостановлении или отмене лечения.

Лактат-ацидоз

При использовании аналогов нуклеозидов сообщалось о развитии лактат-ацидоза, обычно сопровождавшегося жировой инфильтрацией печени. Ранние проявления этого состояния (симптоматическая гиперлактатемия) включают симптомы нарушения пищеварения в лёгкой форме (тошнота, рвота, боль в животе), неспецифические симптомы (недомогание, потеря аппетита, снижение массы тела), респираторные симптомы (частое и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая мышечную слабость). Лактат-ацидоз связан с высоким уровнем смертности и может сопровождаться панкреатитом, недостаточностью функции печени и почек. Лактат-ацидоз обычно возникает после нескольких месяцев терапии.

Лечение аналогами нуклеозидов должно быть прекращено в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического/лактат-ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстро увеличивающейся активности аминотрансфераз.

Аналоги нуклеозидов должны с осторожностью назначаться всем пациентам (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или с другими известными факторами риска (включая определённые лекарственные средства и алкоголь). Особому риску могут быть подвержены больные с сопутствующей ВГС-инфекцией, получающие альфа-интерферон и рибавирин.

Пациенты с повышенным риском должны находиться под тщательным контролем. Перераспределение подкожной жировой клетчатки ПЖК

Комбинированная антиретровирусная

терапия может вызывать перераспределение ПЖК (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Точный механизм возникновения и отдалённые последствия этого явления в настоящее время не известны. Предполагается, что существует связь между развитием висцерального липоматоза и приёмом ингибиторов протеазы (ИП), а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ). Повышенный риск развития липодистрофии связан с такими индивидуальными факторами, как пожилой возраст, а также факторами, имеющими отношение к приёму лекарственных средств, например, более длительный курс антиретровирусной терапии и связанные с этим нарушения метаболизма. Клинический осмотр пациентов должен включать оценку физических признаков перераспределения подкожного жира. Следует рассмотреть вопрос о необходимости контроля концентрации липидов в сыворотке натощак и концентрации глюкозы в крови. При наличии клинических показаний, должно проводиться лечение липидных нарушений. Митохондриальные нарушения Нуклеозиды и аналоги нуклеозидов продемонстрировали способность вызывать in vitro и in vivo митохондриальные нарушения различной степени. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-негативных новорождённых, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Среди основных зарегистрированных побочных реакций отмечаются гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти изменения часто имеют преходящий характер. Были зарегистрированы некоторые отдалённые неврологические нарушения (гипертония, судороги, поведенческие нарушения). В настоящее время неизвестно, являются ли неврологические нарушения преходящими или постоянными. Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидов или аналогов нуклеозидов, даже ВИЧ-негативные новорождённые, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов должны находиться под тщательным клинико-лабораторным наблюдением и пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений. Воспалительный синдром восстановления иммунитета

К началу антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на наличие бессимптомных оппортунистических инфекций в виде появления или обострения симптомов заболевания, ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета), что может потребовать дальнейшего тщательного наблюдения и лечения. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистную пневмонию. Следует оценить любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, своевременно назначить лечение. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также отмечались при возникновении воспалительного синдрома восстановления иммунитета. Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование кортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжёлой иммуносупрессии, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном воздействии комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднении в движениях.

Пожилые пациенты

Препарат Эвиплера не изучался у пациентов старше 65 лет. У пожилых больных отмечается большая вероятность наличия сниженной функции почек, поэтому препарат должен назначаться с осторожностью в этой группе пациентов.

Информация о некоторых вспомогательных веществах, входящих с состав препарата Эвиплера

В препарате Эвиплера содержится лактозы моногидрат. Поэтому пациенты с редкими врождёнными нарушениями непереносимости галактозы, с врождённой недостаточностью лактазы или с синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы не должны принимать данный препарат.

В препарате Эвиплера содержится краситель, называемый алюминиевый лак «жёлтый солнечный закат» (Е110), который может вызывать аллергические реакции у некоторых пациентов.

Контрацепция у мужчин и женщин

Во время приёма препарата Эвиплера должны применяться эффективные средства контрацепции.

Репродуктивная функция

Не имеется данных о влиянии препарата Эвиплера на фертильность у людей. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида или тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат Эвиплера не влияет или оказывает незначительное воздействие на способность управления транспортом и работу с механизмами. Исследований по изучению влияния препарата на способность управления транспортом и работу с механизмами не проводилось. Однако пациентов следует проинформировать о возможности возникновения усталости, головокружения и сонливости во время лечения препаратом Эвиплера. Это должно учитываться при оценке способности больного управлять транспортом и работать с механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, эмтрицитабин — 200 мг, рилпивирина гидрохлорид — 27,5 мг (в пересчёте на рилпивирин — 25 мг), тенофовир дизопроксил фумарат — 300 мг.

По 30 таблеток во флаконы из полиэтилена высокой плотности, укупоренные полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми и контролем первого вскрытия. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку

Хранение

Хранить при температуре не выше 30 °C.

Хранить в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. Не применять после истечения срока годности

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Производитель

PATHEON, Inc.,

Канада

Gilead Sciences Ireland UC,

Ирландия

Ссылки на отдельные разделы инструкции препарата ЭВИПЛЕРА