ЭУМИЛЕО - Фармакокинетика

Фармакокинетику диметилфумарата изучали у пациентов с рассеянным склерозом и здоровых добровольцев. Диметилфумарат после приема внутрь подвергается быстрому пресистемному гидролизу под действием эстераз и превращается в основной метаболит, монометилфумарат, который также обладает фармакологической активностью. В связи с тем, что диметилфумарат не определяется в плазме крови после приема внутрь, все фармакокинетические параметры определяются для его активного метаболита, монометилфумарата.

Всасывание

Время достижения максимальной концентрации монометилфумарата (Tmax) составляет от 2 до 2,5 ч. Так как кишечнорастворимые капсулы препарата ЭУМИЛЕО содержат таблетки, которые защищены кишечнорастворимой оболочкой, всасывание происходит только после эвакуации из желудка (обычно, менее чем через 1 ч). После приёма препарата в дозе 240 мг 2 раза в сутки во время приёма пищи у пациентов с рассеянным склерозом медиана максимальной концентрации (Cmax) составляет 1,72 мг/л, а общая экспозиция, площадь под кривой «концентрация-время», (AUC) — 8,02 ч × мг/л. В целом, Cmax и AUC повышаются, примерно, пропорционально принятой дозе в диапазоне изученных доз (от 120 до 360 мг). Приём пациентами с рассеянным склерозом 2-х доз препарата 240 мг с интервалом 4 ч в рамках 3-х разового приёма препарата в сутки сопровождается минимальной кумуляцией монометилфумарата в крови и не оказывает влияние на профиль безопасности препарата (увеличение медианы Cmax составляет 12 % по сравнению с приёмом препарата 2 раза в сутки (1,72 мг/л и 1,93 мг/л, соответственно, при 2- и 3-кратном приёме).

Применение препарата во время приёма пищи не влияет на концентрацию диметилфумарата в крови. Тем не менее, приём препарата во время еды может улучшить переносимость лечения с учётом возможности развития таких нежелательных явлений, как «приливы» крови или нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (см. раздел «Побочное действие»).

Распределение

Кажущийся объём распределения после приёма диметилфумарата внутрь в дозе 240 мг варьируется от 60 до 90 л. Связывание монометилфумарата с белками плазмы крови человека находится в диапазоне 27–40 %.

Метаболизм

У человека метаболизм диметилфумарата в значительной мере происходит под воздействием эстераз ЖКТ, крови и тканей организма;

менее 0,1 % диметилфумарата выводится в неизменённом виде с мочой. Затем метаболизм диметилфумарата продолжается с участием цикла трикарбоновых кислот без вовлечения изоферментов системы цитохрома P450. При однократном приёме 240 мг меченного изотопом диметилфумарата глюкоза была определена в плазме крови человека в качестве основного метаболита. Другими циркулирующими в крови метаболитами являются фумаровая кислота, лимонная кислота и монометилфумарат. Последующий метаболизм фумаровой кислоты происходит с участием цикла трикарбоновых кислот, а выделение CO2 с дыханием является основным путём выведения.

Выведение

Выдыхание CO2 является основным путём выведения диметилфумарата;

с дыханием выводится примерно 60 % принятой дозы препарата. Выведение препарата почками и кишечником являются вторичными путями элиминации, и составляют 15,5 % и 0,9 % введённой дозы препарата, соответственно.

Период полувыведения (T½) монометилфумарата — короткий (примерно 1 ч), и через 24 ч в крови большинства пациентов не обнаруживается монометилфумарат. При многократном приёме диметилфумарата в терапевтических дозах не наблюдается кумуляции исходного препарата или монометилфумарата.

Линейность

Концентрация диметилфумарата увеличивается примерно пропорционально дозе в диапазоне от 120 до 360 мг, принимаемой как однократно, так и многократно.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Согласно результатам дисперсионного анализа (ANOVA) масса тела пациентов является основной ковариантой экспозиции (Cmax и AUC) у пациентов с РРРС. Однако она не влияет на параметры эффективности и безопасности, оцениваемые в ходе клинических исследований.

Пол и возраст пациентов не оказывают клинически значимого влияния на параметры фармакокинетики диметилфумарата. У пациентов в возрасте 65 лет и старше не проводилось исследований фармакокинетики диметилфумарата.

У детей

Фармакокинетические параметры диметилфумарата в дозе 240 мг 2 раза в сутки были исследованы в небольшом, открытом, неконтролируемом исследовании у детей в возрасте от 13 до 17 лет (n = 21) с РРРС. Фармакокинетические параметры в этой подростковой популяции соответствовали параметрам, ранее выявленным у взрослых пациентов (Cmax 2,00 ± 1,29 мг/л; AUC0–12 ч 3,62 ± 1,16 ч × мг/л, что соответствует суточной AUC 7,24 ч × мг/л).

У пациентов с почечной недостаточностью

В связи с тем, что почки являются вторичным путём выведения диметилфумарата (менее 16 % от принятой дозы препарата), оценка параметров фармакокинетики у пациентов с почечной недостаточностью не проводилась.

У пациентов с печёночной недостаточностью

В связи с тем, что диметилфумарат и монометилфумарат подвергаются метаболизму с участием ферментов печени, но без вовлечения системы цитохрома P450, оценка параметров фармакокинетики у пациентов с печёночной недостаточностью не проводилась.

На страницу препарата ЭУМИЛЕО

Предыдущий пункт описания препарата ЭУМИЛЕО

Следующий пункт описания препарата ЭУМИЛЕО