ЭТОРИКОКСИБ САНОФИ - Фармакодинамика

Эторикоксиб является селективным ингибитором циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) при приёме внутрь в терапевтических концентрациях.

Циклооксигеназа — фермент, ответственный за синтез простагландинов. Выделены две изоформы циклооксигеназы — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 представляет собой изофермент, который индуцируется под действием различных медиаторов воспаления и рассматривается как основной фермент, отвечающий за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 участвует в репродуктивных процессах: овуляции и имплантации яйцеклетки в эндометрий, а также играет важную роль в закрытии артериального протока у плода. ЦОГ-2 участвует в регуляции почечной функции и функций центральной нервной системы (индукция лихорадки, восприятие боли и когнитивная функция). Она может также играть роль в заживлении язв желудка. ЦОГ-2 была идентифицирована в ткани вокруг язв желудка, но её значимость для заживления язвы не была установлена.

Эторикоксиб вызывает дозозависимое ингибирование ЦОГ-2 без ингибирования ЦОГ-1 в дозах до 150 мг в сутки. Эторикоксиб не ингибирует синтез простагландинов в желудке и не оказывает влияния на функцию тромбоцитов.

Эффективность

У пациентов с остеоартрозом (ОА) эторикоксиб при применении в дозировке 60 мг в сутки обеспечивал достоверное уменьшение интенсивности боли и повышение оценки своего состояния пациентами. Эти благоприятные эффекты наблюдались уже на второй день лечения и сохранялись в течение 52 недель. Эторикоксиб при применении в дозировке 30 мг в сутки продемонстрировал большую эффективность по сравнению с плацебо в течение 12 недель лечения. Эторикоксиб при применении в суточной дозировке 60 мг продемонстрировал достоверно более выраженное улучшение, чем в дозировке 30 мг в сутки в течение 6 недель лечения. Дозировка 30 мг в сутки не изучалась при остеоартрозе суставов кистей рук.

У пациентов с ревматоидным артритом (РА) прием эторикоксиба в дозировке 60 мг в сутки и 90 мг в сутки обеспечивал достоверное уменьшение боли, воспаления и улучшение подвижности суставов с продолжительностью благоприятного эффекта более 12 недель. Пациенты, получавшие эторикоксиб в дозировке 90 мг в сутки, продемонстрировали уменьшение интенсивности боли в среднем на 2,71 мм (95 % доверительный интервал (ДИ): -4,98 мм, -0,45 мм) по визуальной шкале оценки боли (от 0 до 100 мм) в сравнении с дозировкой 60 мг в сутки.

У пациентов с острым подагрическим артритом эторикоксиб при применении в дозировке 120 мг в сутки в течение всего периода лечения продолжительностью восемь дней уменьшал умеренную и сильную боль в суставах и снижал признаки воспаления. Эффективность была сравнима с эффективностью применения индометацина в дозировке 50 мг 3 раза в сутки. Снижение интенсивности боли отмечалось уже через 4 ч после начала лечения.

У пациентов с анкилозирующим спондилитом эторикоксиб в дозировке 90 мг в сутки обеспечивал достоверное уменьшение боли в позвоночнике, воспаления, скованности и улучшение двигательной функции. Клиническая польза от применения эторикоксиба наблюдалась уже на второй день после начала терапии и сохранялась в течение всего 52- недельного периода лечения. Результаты сравнительного клинического исследования применения эторикоксиба в дозировках 60 мг в сутки и 90 мг в сутки продемонстрировали эффективность равную эффективности применения напроксена в дозировке 1000 мг в сутки. Среди пациентов с недостаточным клиническим эффектом, принимавших эторикоксиб в дозировке 60 мг в сутки в течение 6 недель, после увеличения дозировки до 90 мг в сутки было отмечено снижение интенсивности боли в спине в среднем на 2,71 мм (95 % ДИ: -4,98 мм, -0,45 мм) по визуальной шкале оценки боли (от 0 до 100 мм).

Эторикоксиб в дозировке 90 мг в сутки при применении у пациентов с умеренной болью после стоматологических операций оказывал такой же обезболивающий эффект, как и ибупрофен в дозировке 600 мг в сутки (16,11 в сравнении с 16,39; p = 0.722), и превосходил по эффективности комбинацию парацетамол/кодеин в дозировке 600 мг/60 мг в сутки (11,00; р < 0,001) и плацебо (6,84; Р < 0,001) по оценке полного исчезновения боли в течение первых 6 ч (TOPAR6). Доля пациентов, которым потребовались обезболивающие препараты быстрого действия в течение первых 24 ч после приёма, составила 40,8 % при применении эторикоксиба в дозировке 90 мг в сутки, 25,5 % при применении ибупрофена в дозировке 600 мг каждые 6 ч и 46,7 % при применении комбинации парацетамол/кодеин в дозировке 600 мг/60 мг каждые 6 ч по сравнению с76,2 % в группе плацебо. Средний показатель начала действия (ощутимое уменьшение боли) при применении эторикоксиба в дозировке 90 мг в сутки составил 28 мин после приёма препарата.

Общая безопасность

Достоверных различий между эторикоксибом и диклофенаком в отношении частоты развития тромботических сердечно-сосудистых явлений обнаружено не было. Кардиоренальные нежелательные явления с большей частотой наблюдались при применении эторикоксиба, чем диклофенака. Данный эффект был дозозависимым. Нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и печени достоверно чаще наблюдались при применении диклофенака, чем эторикоксиба. Частота серьёзных нежелательных явлений, потребовавших отмены лечения, была выше при применении эторикоксиба, чем диклофенака.

Результаты оценки безопасности со стороны сердечно-сосудистой системы

Частота тромботических сердечно-сосудистых серьёзных нежелательных явлений (включающих кардиальные, цереброваскулярные и периферические сосудистые события) была сопоставимой у эторикоксиба и диклофенака. Не отмечалось статистически значимых различий между показателями частоты тромботических событий при применении эторикоксиба и диклофенака во всех проанализированных подгруппах, включая категории пациентов во всем диапазоне исходного сердечно-сосудистого риска. При отдельном рассмотрении показатели относительного риска для тромботических сердечно-сосудистых серьёзных нежелательных явлений при применении эторикоксиба в дозировке 60 мг или 90 мг в сутки в сравнении с приёмом диклофенака в дозировке 150 мг в сутки были аналогичными.

Показатели сердечно-сосудистой смертности и общей смертности были сопоставимы между группами лечения эторикоксибом и диклофенаком.

Кардиоренальные нежелательные явления

Частота нежелательных явлений, связанных с артериальной гипертензией, была статистически значимо выше для эторикоксиба, чем для диклофенака. Частота нежелательных явлений, связанных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), была сходной для эторикоксиба в дозировке 60 мг и диклофенака в дозировке 150 мг в сутки, но была выше для эторикоксиба в дозировке 90 мг в сутки по сравнению с диклофенаком в дозировке 150 мг в сутки (и статистически значимо выше для эторикоксиба в дозировке 90 мг по сравнению с диклофенаком в дозировке 150 мг в сутки у пациентов с остеоартрозом). Частота нежелательных явлений, связанных с ХСН (явления, которые были серьезными и привели к госпитализации или посещению отделения неотложной помощи), была незначительно выше для эторикоксиба по сравнению с диклофенаком в дозировке 150 мг в сутки;

данный эффект был дозозависимым. Частота нежелательных явлений, связанных с периферическими отеками, была выше для эторикоксиба по сравнению с диклофенаком в дозировке 150 мг в сутки, данный эффект был дозозависимым (статистически значимо для эторикоксиба в дозировке 90 мг в сутки, но не для эторикоксиба в дозировке 60 мг в сутки).

При применении эторикоксиба (суточные дозы 60 мг или 90 мг) абсолютная частота нежелательных явлений в любой группе лечения составляла до 2,6 % в связи с артериальной гипертензией, до 1,9 % в связи с периферическими отеками и до 1,1 % в связи с ХСН. У пациентов, принимавших эторикоксиб в суточной дозировке 90 мг, частота нежелательных явлений была выше, чем у пациентов, принимавших эторикоксиб в дозировке 60 мг в сутки.

Результаты оценки безопасности со стороны ЖКТ

В целом нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ были определены как перфорации, язвы и кровотечения. Осложненные нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ включали перфорацию, кишечную непроходимость и осложненное кровотечение;

неосложненные нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ включали неосложненные кровотечения и неосложненные язвы. Общая частота нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ была достоверно ниже для эторикоксиба в сравнении с диклофенаком. Достоверных различий между эторикоксибом и диклофенаком по частоте осложненных нежелательных явлений обнаружено не было. Для геморрагических нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ (осложненных и неосложненных в совокупности) не было обнаружено достоверных различий между эторикоксибом и диклофенаком. Преимущество эторикоксиба в отношении верхних отделов ЖКТ по сравнению с диклофенаком у пациентов, одновременно принимающих аспирин в низких дозах (около 33 % пациентов), не было статистически значимым.

Частота осложненных и неосложненных нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ на 100 пациенто-лет (перфорации, язвы и кровотечения) составила 0.67 (95 % ДИ 0,57-0,77) для эторикоксиба и 0,97 (95 % ДИ 0,85-1,10) для диклофенака, на основании чего относительный риск составил 0,69 (95 % ДИ 0,57-0,83).

Была изучена частота нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ у пожилых пациентов. Максимальное снижение частоты наблюдалось у пациентов в возрасте старше 75 лет — 1,35 (95 % ДИ 0,94-1,87) в сравнении с 2,78 (95 % ДИ 2.14-3,56) явлений на 100 пациенто-лет для эторикоксиба и диклофенака соответственно. Частота нежелательных явлений со стороны нижних отделов ЖКТ (перфорация тонкого или толстого кишечника, кишечная непроходимость или кровотечение) достоверно не различалась между группами, получавшими эторикоксиб и диклофенак.

Результаты оценки безопасности со стороны печени

Применение эторикоксиба было ассоциировано со статистически значимой меньшей частотой нежелательных явлений со стороны печени, чем при применении диклофенака. По результатам объединенных данных клинических исследований 0,3 % пациентов, получавших эторикоксиб, и 2,7 % пациентов, получавших диклофенак, прекратили лечение из-за нежелательных явлений со стороны печени. Частота на 100 пациенто-лет составляла 0,22 для эторикоксиба и 1,84 для диклофенака (р < 0.001 для эторикоксиба в сравнении с диклофенаком). При этом большинство нежелательных явлений со стороны печени были расценены как несерьезные.

Дополнительные данные по безопасности, связанные с тромботическими сердечно-сосудистыми нежелательными явлениями

Какой-либо существенной разницы в частоте развития серьёзных тромботических сердечно-сосудистых нежелательных явлений между пациентами, получавшими эторикоксиб в дозировке 60 мг или более, плацебо или НПВП (за исключением напроксена), отмечено не было. Однако частота этих явлений была выше у пациентов, получавших эторикоксиб, в сравнении с теми, кто получал напроксен в дозировке 500 мг два раза в сутки. Различие в антитромбоцитарной активности между некоторыми НПВП, ингибирующими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может иметь клиническую значимость у пациентов с риском тромбоэмболических событий. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 снижают образование системного (и, возможно, эндотелиального) простациклина без влияния на тромбоксан тромбоцитов. Клиническая значимость этих наблюдений пока не установлена.

Дополнительные данные по безопасности со стороны ЖКТ

У пациентов, получавших эторикоксиб в дозировке 120 мг в сутки, частота развития гастродуоденальных язв была значительно ниже, чем у пациентов, получавших напроксен в дозировке 500 мг 2 раза в сутки или ибупрофен в дозировке 800 мг 3 раза в сутки. Частота развития язв при назначении эторикоксиба была выше по сравнению с плацебо.

Исследование функции почек у пожилых пациентов

Эторикоксиб в дозировке 90 мг в сутки, целекоксиб в дозировке 200 мг 2 раза в сутки и напроксен в дозировке 500 мг 2 раза в сутки через 2 недели лечения оказывали сходное влияние на выведение натрия почками у пациентов в возрасте от 60 до 85 лет, получавших рацион с содержанием натрия 200 мэкв/сут. Все препараты вызывали увеличение систолического артериального давления (АД) относительно плацебо, однако терапия эторикоксибом приводила к статистически значимому увеличению систолического АД на 14-й день по сравнению с целекоксибом и напроксеном (среднее изменение для систолического АД по сравнению с исходным значением: эторикоксиб — 7,7 мм ртутного столба, целекоксиб — 2,4 мм ртутного столба, напроксен — 3,6 мм ртутного столба).

На страницу препарата ЭТОРИКОКСИБ САНОФИ

Предыдущий пункт описания препарата ЭТОРИКОКСИБ САНОФИ

Следующий пункт описания препарата ЭТОРИКОКСИБ САНОФИ