ЭТОПОЗИД-ЭБЕВЕ - инструкция по применению

Навигация по инструкции препарата

1. Регистрационный номер
2. Торговое наименование
3. Международное непатентованное наименование
4. Лекарственная форма
5. Состав
6. Описание
7. Фармакотерапевтическая группа
8. Код АТХ
9. Фармакодинамика
10. Фармакокинетика
11. Показания к применению
12. Противопоказания
13. С осторожностью
14. Применение при беременности и в период грудного вскармливания
15. Способ применения и дозы
16. Побочное действие
17. Передозировка
18. Взаимодействие с другими лекарственными средствами
19. Особые указания
20. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
21. Форма выпуска
22. Хранение
23. Срок годности
24. Условия отпуска из аптек
25. Производитель

Регистрационный номер

П N015174/01

Торговое наименование

Этопозид-Эбеве

Международное непатентованное наименование

Этопозид

Лекарственная форма

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав

1 мл концентрата содержит:

действующее вещество: этопозид 20,0 мг;

вспомогательные вещества:

бензиновый спирт — 20,0 мг, лимонная кислота безводная — 2,0 мг, этанол 96,7 % — 260,6 мг, макроголь 300 — 648,0 мг, полисорбат 80 — 80,0 мг.

Описание

Прозрачный раствор светло-жёлтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство - алкалоид

Код АТХ

L01CB01

Фармакодинамика

Этопозид представляет собой полусинтетическое производное подофиллотоксина. Механизм действия связан с ингибированием топоизомеразы II (фермент, раскручивающий ДНК). Этопозид оказывает цитотоксическое действие за счёт повреждения ДНК. Гибель клеток зависит от концентрации этопозида и длительности его воздействия. Этопозид обладает фазоспецифичным эффектом с остановкой клеточного цикла в S-фазе и в начале 02-фазы, при этом он отличается от других известных препаратов подофиллотоксина, поскольку не вызывает накопления клеток в метафазе, но предотвращает митоз или вызывает гибель клеток, готовящихся к митозу. Высокие концентрации препарата вызывают лизис клеток в премитотической фазе. Этопозид также подавляет проникновение нуклеотидов через плазматическую мембрану, что препятствует синтезу и восстановлению ДНК.

Фармакокинетика

После внутривенного введения значения максимальной концентрации этопозида в плазме крови и кривая "концентрация-время" линейно зависят от дозы. Препарат обнаруживается в плевральной жидкости, в слюне, печени, селезенке, почках, миометрии, тканях мозга. Этопозид проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Значения концентрации этопозида в спинномозговой жидкости варьируют от неопределяемых значений до 14,3 % от концентрации в плазме крови. Было показано, что концентрация этопозида в здоровой ткани лёгких выше, чем в легочных метастазах, а её значения, достигаемые в первичных опухолях миометрия сходны с таковыми в здоровой ткани миометрия. Данные о выделении препарата с грудным молоком отсутствуют. В начале применения объём распределения этопозида составляет 27,8 л, а при последующих введениях — 18,4-25,2 л. 97 % этопозида связывается с белками плазмы крови. Этопозид активно метаболизируется в организме. Выведение этопозида осуществляется двухфазным способом. У взрослых с нормальной функцией почек и печени период полувыведения (T1/2) в начальной фазе в среднем составляет 0,5-3 ч, период полувыведения в конечной фазе — 8±4 ч.

У детей с нормальной функцией печени и почек T1/2 в среднем составляет 0,6-1,4 ч в начальной фазе и 3,0-5,8 ч в конечной фазе. Плазменный клиренс составляет 47,1-50,7 мл/мин, почечный клиренс составляет около 1/3 от плазменного клиренса (13,5-16,3 мл/мин). Приблизительно 40-60 % дозы этопозида выводится почками в неизменённом виде и в виде метаболитов в течение 48-72 ч; менее 2-16 % — через кишечник в течение 72 ч.

У пациентов с нарушением функции печени и/или почек замедляется плазменный клиренс этопозида.

Показания к применению

Основными показаниями к применению Этопозида-Эбеве являются герминогенные опухоли яичка и яичников, рак легкого.

Имеются сообщения об эффективности Этопозида-Эбеве при лечении рака мочевого пузыря, лимфогранулематоза, неходжкинских лимфом, острого монобластного и миелобластного лейкоза, саркомы Юинга, трофобластических опухолей, рака желудка, саркомы Капоши и нейробластомы.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к этопозиду или вспомогательным веществам препарата; - выраженная миелосупрессия (число нейтрофилов ниже 1500 клеток/мкл и/или тромбоцитов ниже 100000 клеток/мкл);

- выраженные нарушения функции печени и почек;

- острые инфекции;

- вакцинация живыми вакцинами, в том числе вакциной жёлтой лихорадки;

- беременность и период кормления грудью;

- детский возраст до 3 лет.

С осторожностью

С осторожностью применяют у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести;

нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести;

алкоголизмом;

эпилепсией;

заболеваниями головного мозга;

детей старше 3 лет и подростков до 18 лет (в связи с наличием этанола в составе препарата), пациентов пожилого возраста.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Контролируемых исследований применения этопозида у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали эмбриотоксический, тератогенный и мутагенный эффекты этопозида. Поэтому беременным женщинам не следует назначать Этопозид-Эбеве. Неизвестно, проникает ли этопозид в грудное молоко, поэтому применение препарата в период лактации (грудного вскармливания) противопоказано или во избежание токсического действия препарата Этопозид-Эбеве на младенца, в период лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы

Внутривенно.

Препарат Этопозид-Эбеве может применяться как в монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Доза и схема применения препарата подбирается индивидуально (при комбинированной терапии при выборе дозы препарата Этопозид-Эбеве следует учитывать миелосупрессивное действие других препаратов, а также действие предшествующей лучевой терапии и химиотерапии). Приготовление раствора для внутривенного введения

Перед внутривенным введением, препарат Этопозид-Эбеве разбавляют 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы до конечной концентрации 0,2-0,4 мг/мл. Не допускать контакта с буферными водными растворами с pH выше 8, поскольку возможно образование нерастворимого осадка. Приготовленный раствор препарата должен быть прозрачным и не должен содержать нерастворенныее частицы. Раствор с признаками выпадения осадка подлежит уничтожению. Для приготовления раствора препарата должны применяться только рекомендованные растворители. Нельзя применять препарат неразбавленным! Препарат Этопозид-Эбеве вводится путём внутривенной инфузии в течение 30-60 мин.

Взрослые и дети старше 3 лет Препарат Этопозид-Эбеве применяют в дозе 50-100 мг/м2 в сутки в течение 5 последовательных дней. Повторение цикла не ранее, чем через 3-4 недели. Или, препарат Этопозид-Эбеве применяют по 120- 150 мг/м на 1, 3 и 5 день.

Повторные курсы проводятся только после нормализации показателей периферической крови.

Рекомендации по коррекции дозы этопозида

Дозу этопозида следует корригировать с учетом миелосупрессивного действия других препаратов, применяющихся в комбинации, или с учетом эффектов предварительной лучевой терапии/химиотерапии, которые могут снизить резерв костного мозга. При гематологических нарушениях (число нейтрофилов <1500 клеток/мкл и/или тромбоцитов <100000 клеток/мкл), за исключением миелосупрессии, вызванной онкологическим заболеванием, проведение следующего курса откладывают до восстановления лабораторных показателей.

Пожилые пациенты Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции почек (при клиренсе креатинина (КК) 15-50 мл/минуту), но с сохранной функцией печени дозу препарата Этопозид-Эбеве рекомендуется снижать на 25 %. При КК менее 15 мл/мин применение этопозида противопоказано (в связи с отсутствием клинических данных).

Пациенты с нарушением функции печени

В настоящее время недостаточно данных для выработки рекомендаций по коррекции доз для пациентов с нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести. У пациентов с тяжёлым нарушением функции печени не следует применять препарат Этопозид-Эбеве.

Побочное действие

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные явления классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения, частота неизвестна (невозможно посчитать по имеющимся данным).

Со стороны системы крови и лимфатической системы очень часто: миелосупрессия (с возможным развитием летального исхода), лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, анемия.

Максимальное снижение числа гранулоцитов и тромбоцитов (надир) обычно наблюдается на 10-14 день после внутривенного введения препарата. Восстановление показателей периферической крови происходит обычно на 20 день после введения стандартной дозы.

Со стороны нервной системы часто: головокружение;

нечасто: периферическая нейропатия;

редко: судороги, воспаление зрительного нерва, преходящая корковая слепота, нейротоксичность (в том числе сонливость, повышенная утомляемость, угнетение сознания), гиперкинезия, акинезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

часто: у 1-2 % пациентов отмечается временное снижение артериального давления (АД) вследствие быстрого внутривенного введения препарата, не связанное с кардиотоксичностью и изменениями на электрокардиограмме, которое восстанавливается при прекращении введения препарата и введении жидкости или другой поддерживающей терапии.

Возобновление инфузии рекомендуется на более низкой скорости. Нарушение ритма сердца (аритмия), инфаркт миокарда;

редко: повышение артериального давления, «приливы» крови к лицу, флебит.

Со стороны дыхательной системы редко: кашель, бронхоспазм, ларингоспазм, цианоз, апноэ, интерстициальный пневмонит, фиброз лёгких, пневмония.

Со стороны пищеварительной системы

очень часто: тошнота, рвота возникают примерно у 30-40 % пациентов, носят умеренный характер и обычно не требуют отмены препарата (для контроля этих побочных эффектов рекомендуется применять противорвотные препараты), анорексия, боль в области живота;

часто: мукозит (в том числе стоматит (воспаление слизистой оболочки полости рта), эзофагит (воспаление слизистой оболочки пищевода)), диарея;

редко: дисфагия (затруднение глотания), дисгевзия (извращение вкуса), запор, гепатотоксичность, повышение активности «печеночных» транаминаз, щелочной фосфатазы, нарушение функции печени.

Передозировка

Внутривенное введение препарата в суммарной дозе 2,4-3,5 г/м2 в течение 3 дней приводило к развитию тяжелого мукозита и миелотоксичности. Также сообщалось о развитии метаболического ацидоза и гепатотоксичности при применении доз препарата выше рекомендованных. Лечение: проводится симптоматическая терапия. Специфический антидот не известен. Необходим мониторинг жизненно важных функций организма.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Этопозид может потенцировать цитотоксические и миелосупрессивные эффекты других препаратов (например, циклоспорина), лучевой терапии. Противоопухолевое действие этопозида усиливается при одновременном применении с цисплатином, однако при этом нужно учитывать, что у пациентов, прежде получавших лечение цисплатином, выведение этопозида может быть нарушено. При одновременном применении с цисплатином снижается клиренс этопозида.

При одновременном применении с фенитоином увеличивается клиренс этопозида и снижается его эффективность.

Усиливает действие непрямых антикоагулянтов (увеличивается Международное нормализованное отношение (МНО)).

Фенилбутазон, натрия салицилат и салициловая кислота могут влиять на связывание этопозида с белками плазмы крови.

Возможно развитие перекрёстной устойчивости между антрациклинами и этопозидом.

Фармацевтически несовместим с растворами, имеющими щелочные значения pH (больше 8).

В связи с иммунодепрессивным действием препарата и возможностью развития тяжёлой инфекции, в редких случаях с развитием летального исхода, противопоказано во время химиотерапии применять живые вакцины. Вакцинацию следует проводить спустя 3 месяца после завершения терапии.

Особые указания

Применение препарата Этопозид-Эбеве должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами. Препарат Этопозид-Эбеве может применяться как в монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Доза и схема применения препарата подбирается индивидуально. В случае комбинированной терапии следует учитывать кумулятивное миелосупрессивное действие всех препаратов, входящих в схему лечения. Перед применением препарата Этопозид-Эбеве, врач должен оценить соотношение польза/риск для каждого пациента, риск возникновения побочных эффектов. Большинство побочных реакций являются обратимыми при раннем обнаружении. При возникновении тяжёлых реакций, следует уменьшить дозу препарата или прекратить его применение и начать соответствующее лечение. Возобновление терапии препаратом Этопозид-Эбеве должно проводиться с осторожностью и под тщательным наблюдением врача в отношении возможного повторения токсичности. Препарат Этопозид-Эбеве концентрат для приготовления раствора для инфузий следует вводить внутривенно медленно (обычно в течение от 30 до 60 мин), так как при быстром введении возможно развитие выраженной гипотонии. При работе с препаратом Этопозид-Эбеве необходимо соблюдать осторожность. Разведением препарата должен заниматься подготовленный персонал в асептических условиях в специально отведенном помещении. Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания раствора этопозида на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться защитной одеждой (халат, шапочка, маска, очки и одноразовые перчатки). При попадании этопозида на кожу или слизистые оболочки необходимо тщательно промыть мылом и водой либо (глаза) большим количеством воды.

Следует соблюдать осторожность в отношении возможной экстравазации препарата Этопозид-Эбеве, поскольку он оказывает выраженное местное раздражающее действие и в некоторых случаях может привести к некрозу окружающих тканей. В случае экстравазации или при подозрении на неё (появление чувства жжения) следует немедленно прекратить инфузию препарата, вокруг места экстравазации подкожно ввести гидрокортизон и наложить 1 % гидрокортизоновую мазь (до тех пор, пока не исчезнет покраснение) под сухую повязку на 24 ч. Оставшуюся порцию препарата следует ввести в другую вену. Вокруг пораженного места проводят подкожные инъекции гидрокортизона.

При применении препарата Этопозид-Эбеве возможно развитие выраженной миелосупрессии (иногда с развитием летального исхода) и, как следствие, возникновение инфекции или кровотечения. Подавление функции костного мозга является дозолимитирующим действием препарата Этопозид-Эбеве. Необходимо проводить регулярно развернутый клинический анализ крови перед началом лечения, в перерывах и перед каждым последующим курсом препарата Этопозид-Эбеве. Если до начала терапии препаратом Этопозид-Эбеве проводилась лучевая терапия и/или химиотерапия, то следует соблюдать достаточный интервал между этими двумя видами лечения, чтобы обеспечить восстановление функции костного мозга. В случае снижения числа тромбоцитов ниже 100000 клеток/мкл и/или абсолютного числа нейтрофилов до 1500 клеток/мкл (за исключением миелосупрессии, вызванной онкологическим заболеванием), терапию препаратом Этопозид-Эбеве необходимо прекратить до полного восстановления клинических показателей крови. В случае развития явлений тяжёлой гематологической токсичности (снижение числа нейтрофилов менее 500/мм3 на протяжении более 5 дней или в сочетании с лихорадкой/инфекцией, тромбоцитов менее 25000/мм3), других проявлений токсичности III и IV степени, в случае снижения КК <50 мл/мин следует скорректировать дальнейшие дозы препарата.

Возникновение острого лейкоза, который может возникнуть с или без м и ел одисп л асти чсско го с индром а, было описано у пациентов, которым проводили химиотерапию этопозидом. До настоящего времени неизвестны ни совокупный риск, ни предрасполагающие факторы, связанные с развитием вторичного лейкоза. Как один из факторов риска были предложены суммарная доза этопозида и схемы химиотерапии, которые не были четко определены.

У пациентов с возникшим вторичным лейкозом, получавших эпиподофиллотоксины, были выявлены 11q23 хромосомные аномалии. Также данные хромосомные аномалии были выявлены у пациентов с вторичным лейкозом после химиотерапии, не содержа щей эпиподофиллотоксины, и при лейкозе встречающемся de novo.

Средний период возникновения лейкоза после химиотерапии составляет около 32 месяцев. Пациенты с низкой концентрацией сывороточного альбумина имеют повышенный риск возникновения этопозид-связанпой токсичности. У пациентов с нарушением функции печени и почек необходимо регулярно её контролировать из-за повышенного риска накопления препарата. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с печёночной или почечной недостаточностью. Бактериальные инфекции должны быть пролечены до начала терапии препаратом Этопозид-Эбеве.

При возникновении анафилактической реакции введение препарата Этопозид-Эбеве необходимо прекратить и начать лечение глюкокортикостероидами и/ил и антигистаминными препаратами.

Мужчины и женщины репродуктивного возраста во время терапии препаратом Этопозид-Эбеве и не менее 6-ти месяцев после окончания лечения должны использовать надёжные методы контрацепции. Поскольку в процессе лечения возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам следует рассмотреть возможность сохранения спермы в банке перед началом лечения.

Перед применением следует проводить визуальную оценку раствора на предмет выявления твердых частиц или изменения цвета. Препарат Этопозид-Эбеве концентрат для приготовления раствора для инфузий в качестве растворителя содержит 260,6 мг/мл этилового спирта, что может явиться фактором риска для пациентов с заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, а также для детей.

Безопасность и эффективность применения препарата Этопозид-Эбеве у детей не изучались.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Из-за вероятности возникновения побочных эффектов, таких как головокружение, сонливость, угнетение сознания, преходящая корковая слепота, а также учитывая содержание в препарате этанола, следует воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Раствор во флаконах.

Раствор во флаконах коричневого стекла по 50 мг/2,5 мл, 100 мг/5 мл, 200 мг/10 мл и 400 мг/20 мл. По 1 флакону в упаковке вместе с инструкцией по применению.

Хранение

Хранить в защищённом от света месте при температуре от 15° до 25 °C. Хранить в месте, недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. Препарат не следует использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Производитель

EBEWE PHARMA, Ges.m.b.H.Nfg.KG,

Австрия

Ссылки на отдельные разделы инструкции препарата ЭТОПОЗИД-ЭБЕВЕ