ЭРЛОТИНИБ (ТАБЛЕТКИ) - Фармакокинетика

Экспозиция

После приёма внутрь 150 мг эрлотиниба в равновесном состоянии медиана максимальной концентрации эрлотиниба (Сmах) в плазме 1,605 нг/мл. Перед приёмом следующей дозы через 24 I медиана минимальной концентрации (Сmin) эрлотиниба в плазме 1,238 нг/мл. Медиана площади под кривой "концентрация действующего вещества — время" (AUC) в междозовом интервале при достижении равновесной концентрации составляет 41,3 мкг/ч х мл.

Всасывание

Эрлотиниб хорошо всасывается после приёма внутрь. Имеет продолжительную фазу всасывания, а среднее значение времени достижения максимальной концентрации (ТСmах) в плазме составляет 4 ч. Биодоступность эрлотиниба составляет 59 %, прием пищи может увеличивать биодоступность.

После всасывания в крови эрлотиниб на 95 % находится в связанном состоянии, в первую очередь с белками плазмы крови (альбумин и альфа1- кислый гликопротеин). Свободная фракция составляет приблизительно 5 %.

Распределение

Кажущийся объём распределения 232 л с распределением в ткань опухоли. В образцах опухолевой ткани человека на 9-й день лечения эрлотинибом в дозе 150 мг в сутки средняя концентрация эрлотиниба равна 1,185 нг/г, что составляет 63 % от Сmах в плазме в равновесном состоянии. Концентрация основных активных метаболитов в ткани опухоли 160 нг/ц что соответствует 113 % Cmaxв плазме в равновесном состоянии. Исследования по изучению распределения в тканях меченного 14С эрлотиниба после приёма внутрь у бестимусных мышей с мутацией по гену nude с НТ5 опухолевым ксенотрансплантатом (с использованием общей ауторадиографии) продемонстрировали быстрое и интенсивное распределение в тканях. Сmах в ткани составила около 73 % концентрации эрлотиниба. TCmax в ткани -1 ч.

Метаболизм

Эрлотиниб метаболизируется изоферментами системы цитохрома P450, главным образом, при участии изофермента CYP3A4 и в меньшей степени изофермента CYP1A2. Внепечёночный метаболизм посредством изофермента CYP3A4 в кишечнике, изофермента CYP1A1 в лёгких, изофермента CYP1B1 в ткани опухоли обеспечивает метаболический клиренс эрлотиниба. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что 80-95 % эрлотиниба метаболизируется при участии изофермента CYP3A4. Метаболизм происходит гремя путями: 1) О-деметилирование одной из боковых или обеих цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновой кислоты; 3) ароматическое гидроксилирование фенилацетиленовой части молекулы. Основные метаболиты образуются в результате О-деметилирования одной из боковых цепей и обладают активностью, сравнимой с эрлотинибом в доклинических исследованиях in vitro и на моделях опухолей in vivo. Они присутствуют в плазме в концентрациях, которые составляют <10 % концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика аналогична фармакокинетике эрлотиниба.

Выведение

Метаболиты и следовые количества эрлотиниба выводятся, преимущественно, кишечником (>90 %), почками выводится небольшое количество перорально введенной дозы.

Клиренс

При монотерапии эрлотинибом средний клиренс 4,47 л/ч, а средний период полувыведения (T½) 36,2 ч. Следовательно, ожидается, что равновесная концентрация будет достигнута на 7-8 день. Значительной связи между клиренсом, возрастом, массой тела, полом и расой больного не выявлено.

Фармакокинетика эрлотиниба зависела от следующих показателей: концентрации общего билирубина, альфа1-кислого гликопротеина и курения в настоящее время. Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина и альфа1-кислого гликопротеина, а его повышение — у курильщиков.

Одновременное применение гемцитабина не влияло на клиренс эрлотиниба.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Специальные исследования у детей и пожилых пациентов не проводились.

Нарушение функции печени. Эрлотиниб в основном выводится с желчью. Экспозиция эрлотиниба одинакова у пациентов со средней степенью печёночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у пациентов без нарушения функции печени, в том числе и у пациентов с первичным очагом опухоли в печени или с метастазами в печень.

Нарушение функции почек. Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах, менее 9 % однократной дозы. Клинические исследования у больных с нарушением функции почек не проводились.

Курение. Курение увеличивает клиренс и снижает экспозицию эрлотиниба. AUC0-infinity у курящих людей составила 1/3 от AUC0-infinity у некурящих/бывших курильщиков. Наблюдавшееся снижение экспозиции у активных курильщиков возможно связано с индукцией изофермента CYP1А1 в лёгких и изофермента CYP1A2 в печени.

У курящих пациентов с немелкоклеточным раком легкого минимальная равновесная концентрация составила 0,65 мкг/мл, что в 2 раза ниже, чем у некурящих/бывших курильщиков (1,28 мкг/мл). При этом кажущийся клиренс эрлотиниба увеличивается на 24 %. При увеличении дозы эрлотиниба от 150 мг до 300 мг (максимально переносимая доза), наблюдается дозозависимое увеличение экспозиции эрлотиниба. Минимальная равновесная концентрация эрлотиниба в дозе 300 мг у курильщиков составляла 1,22 мкг/мл.

На страницу препарата ЭРЛОТИНИБ (ТАБЛЕТКИ)

Предыдущий пункт описания препарата ЭРЛОТИНИБ (ТАБЛЕТКИ)

Следующий пункт описания препарата ЭРЛОТИНИБ (ТАБЛЕТКИ)