ЭРЛОТИНИБ-НАТИВ - Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Эрлотиниб у человека метаболизируется изоферментами системы цитохрома P450 главным образом при участии изофермента CYP3A4 и в меньшей степени CYP1A2 и легочным изоферментом CYP1A1. Возможно взаимодействие при применении эрлотиниба в комбинации с ингибиторами или индукторами изоферментов, а также лекарственными средствами, которые метаболизируются посредством этих изоферментов.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме крови.

Ингибирование метаболизма изофермента CYP3A4 под действием кетоконазола (200 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5 дней) приводит к увеличению AUC эрлотиниба на 86 % и Сmax на 69 % по сравнению с теми же показателями при приёме одного эрлотиниба.

Ципрофлоксацин (ингибитор изофермента CYP3A4 и CYP1A2) увеличивает AUC и Сmах эрлотиниба на 39 % и 17% соответственно. Одновременное применение эрлотиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 или CYP3A4/CYP1A2 проводится только при крайней необходимости. В случае развития токсичности необходимо снизить дозу эрлотиниба.

Мощные индукторы изофермента CYP3A4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значимо снижают его концентрацию в плазме крови. Индукция метаболизма с участием изофермента CYP3A4 при одновременном применении рифампицина (600 мг внутрь ежедневно в течение 7 дней) приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба в дозе 150 мг на 69 % по сравнению с применением одного эрлотиниба.

После предварительного лечения рифампицином, а также при одновременном применении рифампицина и эрлотиниба медиана AUC эрлотиниба в дозе 450 мг составляет 57,5 % от AUC эрлотиниба в дозе 150 мг без предварительной терапии рифампицином. По возможности необходимо предусмотреть альтернативный метод лечения без индукции активности изофермента CYP3A4. Одновременное применение эрлотиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как рифампицин, производится только при крайней необходимости, при этом необходимо увеличить дозу эрлотиниба до 300 мг под тщательным контролем профиля безопасности. При хорошей переносимости при применении эрлотиниба в течение более чем 2-х недель можно рассмотреть вопрос об увеличение дозы эрлотиниба до 450 мг, продолжая тщательно контролировать профиль безопасности (см. раздел «Особые указания»). Более высокие дозы в подобных ситуациях не изучались.

Снижение концентрации эрлотиниба возможно и при одновременном применении с другими индукторами CYP3A4, например, фенитоином, карбамазепином, барбитуратами или препаратами зверобоя продырявленного. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении индукторов CYP3A4 и эрлотиниба. По возможности необходимо предусмотреть альтернативный метод лечения без мощной индукции активности изофермента CYP3A4.

Субстраты изофермента CYP3A4

Предшествующая терапия или одновременный приём эрлотиниба не нарушает клиренс типичных субстратов изофермента CYP3A4, таких как мидазолам и эритромицин. Таким образом, значительное влияние эрлотиниба на клиренс других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно. Оказалось, что биодоступность мидазолама при пероральном приёме снижается на 24 %, что не связано с влиянием на активности изофермента CYP3A4.

Эрлотиниб и ингибиторы протеасом

Согласно механизму действия ингибиторов протеасом (например, бортезомиба) можно ожидать влияние на эффект ингибиторов EGFR, включая эрлотиниб. Данное взаимодействие подтверждено ограниченным количеством клинических и доклинических исследований, показывающих деградацию EGFR посредством протеасом.

Эрлотиниб и ингибиторы Р-гликопротеина

Эрлотиниб является субстратом активной субстанции переносчика Р-гликопротеина (Р-gp). Одновременное применение эрлотиниба и ингибиторов P-gp (например, циклоспорина и верапамила), может привести к изменению распределения и/или элиминации эрлотиниба. Недостаточно изучен вопрос данного лекарственного взаимодействия и токсического воздействия на центральную нервную систему, в связи с чем необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении эрлотиниба и ингибиторов P-gp.

Препараты, изменяющие pH в ЖКТ

Растворимость эрлотиниба зависит от pH среды. При повышении pH среды более 5 растворимость эрлотиниба снижается. Таким образом, лекарственные средства, изменяющие pH в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, могут оказывать влияние на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. При одновременном применении эрлотиниба и омепразола, ингибитора протонной помпы, AUC и Сmах эрлотиниба снижаются на 46 % и 61% соответственно. TCmax и Т1/2 не изменяются. При одновременном применении эрлотиниба и ранитидина (300 мг), блокатора Нг-гистаминовых рецепторов, AUC и Сmax эрлотиниба снижаются на 33 % и 54% соответственно.

Таким образом, по возможности следует избегать одновременного применения эрлотиниба и лекарственных средств, понижающих секрецию желёз желудка. Маловероятно, что увеличение дозы эрлотиниба при одновременном применении с подобными препаратами может компенсировать снижение его экспозиции. Однако в тех случаях, когда эрлотиниб назначают в разные часы, то есть за 2 часа до или через 10 часов после приёма ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC и Сmax эрлотиниба снижаются только на 15 % и 17% соответственно. В случае необходимости терапии данными лекарственными средствами следует отдавать предпочтение применению блокаторов Н2- гистаминовых рецепторов, таким как ранитидин, в разные часы. Следует принимать эрлотиниб по крайне мере за 2 часа до или через 10 часов после приёма блокатора Н2- гистаминовых рецепторов.

Варфарин, другие производные кумарина

Имеются сведения о повышении международного нормализованного отношения (МНО) и развитии кровотечений, в отдельных случаях с летальным исходом, у пациентов, получающих эрлотиниб в комбинации с производными кумарина, включая варфарин. У пациентов, принимающих производные кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.

Статины

Эрлотиниб в комбинации со статинами может усиливать миопатию, вызванную статинами, включая рабдомиолиз (наблюдается редко).

Курение

Следует рекомендовать отказ от курения при применении эрлотиниба, поскольку курение, индуцируя изоферменты CYP1A1 и CYP1A2, снижает экспозицию эрлотиниба на 50 — 60 %.

Гемцитабин

Не выявлено значительного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба и наоборот.

Препараты платины

Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. Одновременный приём эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом приводит к статистически значимому, но не значимому клинически повышению AUC общей платины на 10,6 %. Повышение экспозиции карбоплатина может быть связано с другими факторами, например, нарушениями функции почек. Не выявлено значительного влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба.

Капецитабин

Капецитабин увеличивает концентрацию эрлотиниба в плазме крови. Применение эрлотиниба в комбинации с капецитабином по сравнению монотерапией эрлотинибом приводит к статистически значимому повышению AUC эрлотиниба и незначительному повышению Сmax эрлотиниба. Не выявлено значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.

Субстраты UGT1A1

Поскольку эрлотиниб является ингибитором УДФ-глюкуронилтрансферазы UGT1A1, возможно взаимодействие с лекарственными средствами, которые являются субстратами UGT1A1 и для которых реакция конъюгации с глюкуроновой кислотой является основным путём метаболизма. Необходимо соблюдать осторожность при назначении эрлотиниба пациентам с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или с генетическими нарушениями, вызывающими снижение скорости реакции глюкуронизации (например, синдром Жильбера), поскольку возможно повышение концентрации билирубина в плазме крови.

На страницу препарата ЭРЛОТИНИБ-НАТИВ

Предыдущий пункт описания препарата ЭРЛОТИНИБ-НАТИВ

Следующий пункт описания препарата ЭРЛОТИНИБ-НАТИВ