ЭРЛЕАДА - Фармакокинетика

На фоне многократного применения 1 раз в сутки было отмечено пропорциональное дозе увеличение системных уровней апалутамида (Сmах и площади под кривой "концентрация — время" [AUC]) в пределах доз от 30 до 480 мг.

После применения препарата в дозе 240 мг 1 раз в сутки достижение равновесных уровней апалутамида было отмечено через 4 недели, а среднее отношение кумуляции в сравнении с однократным применением равнялось 5. При равновесном состоянии средние значения (CV %) Сmах и AUC для апалутамида составили 6 мкг/мл (28 %) и 100 мкгхч/мл (32 %) соответственно. Суточные колебания плазменных концентраций апалутамида были небольшими со средним отношением между пиковой и минимальной концентрациями, равным 1,63.

При повторном применении было отмечено увеличение видимого клиренса (CL/F), что, вероятно, связано с индукцией апалутамидом собственного метаболизма.

При равновесном состоянии средние значения (CV %) Сmах и AUC для основного активного метаболита, N-дезметилапалутамида, составили 5,9 мкг/мл (18 %) и 124 мкгхч/мл (19 %), соответственно. Для N-дезметилапалутамида характерен горизонтальный профиль зависимости концентрации от времени при равновесном состоянии со средним отношением пиковой и минимальной концентраций, равным 1,27. Среднее (CV %) соотношение AUC метаболита/исходного препарата для N-дезметилапалутамида после многократного применения составило примерно 1,3 (21 %).

Исходя из системных уровней, относительной активности и фармакокинетических свойств, вероятно, что N-дезметилапалутамид вносит вклад в клиническую активность апалутамида.

Всасывание

После приёма препарата перорально медиана времени до достижения пиковой концентрации в плазме (tmax) составила 2 часа (диапазон: от 1 до 5 часов). Средняя абсолютная биодоступность при пероральном приёме составила примерно 100 %, что соответствует полному всасыванию апалутамида после приёма препарата перорально.

Прием апалутамида здоровыми добровольцами натощак и после приёма пищи с высоким содержанием жиров не сопровождался имеющими клиническое значение изменениями Сmах и AUC. После приёма препарата с пищей было отмечено увеличение медианы времени до достижения tmах примерно на 2 часа.

Распределение

Средний кажущийся объём распределения апалутамида при равновесном состоянии составляет примерно 276 л. Объем распределения апалутамида превышает общий объём жидкости, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении.

Апалутамид и N-дезметилапалутамид на 96 % и на 95 % соответственно связаны с белками плазмы, связывание преимущественно происходит с альбумином плазмы и не зависит от концентрации.

Метаболизм

После однократного приёма меченного 14С-апалутамида перорально в дозе 240 мг большая часть 14С-радиоактивности в плазме была обусловлена апалутамидом, активным метаболитом N-дезметилапалутамидом и неактивным производным карбоксильной кислоты, с которыми было связано соответственно 45 %, 44 % и 3 % от общего значения 14С-AUC.

Метаболизм является основным путём элиминации апалутамида. Метаболизм преимущественно осуществляется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 с формированием N-дезметил апалутамида. В дальнейшем происходит метаболизм апалутамида и N-дезметилапалутамидас формированием неактивного производного карбоксильной кислоты под действием карбоксилэстеразы. Вклад изоферментов CYP2C8 и CYP3A4 в метаболизм апалутамида составляет 58 % и 13 % после однократного применения, а при многократном применении при равновесном состоянии он составляет соответственно 40 % и 37 %.

Выведение

Апалутамид выводится, преимущественно в виде метаболитов, в основном с мочой. После однократного применения меченного радиоактивной меткой апалутамида перорально выведение 89 % дозы происходило на протяжении вплоть до 70 дней после приёма препарата. Выведение 65 % дозы происходило с мочой (1,2 % в виде исходного вещества, 2,7 % в виде N-дезметилапалутамида), а 24 % с фекалиями (1,5 % в виде исходного вещества, 2 % в виде N-дезметилапалутамида).

После однократного приёма значение CL/F апалутамида составило 1,3 л/ч с увеличением этого значения до 2 л/ч при равновесном состоянии с приёмом препарата 1 раз в сутки. Средний эффективный период полувыведения апалутамида при равновесном состоянии составляет около 3 дней.

Особые популяции пациентов

Пациенты с нарушением функции почек и печени

Не было отмечено значимых различий фармакокинетики апалутамида и N-дезметилапалутамида у пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени (расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) 60-89 мл/мин/1,73 м2) или нарушением функции почек средней степени (рСКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2), нарушением функции печени лёгкой степени (класс А по классификации Чайлда-Пью) или нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлда-Пью), для возраста в диапазоне от 18 до 94 лет и для различных рас.

Потенциальное влияние нарушения функции почек тяжёлой степени или последней стадии почечной недостаточности (рСКФ < 29 мл/мин/1,73 м2) не было установлено в связи с недостаточным объёмом данных. Для пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлда-Пью) клинические и фармакокинетические данные недоступны.

На страницу препарата ЭРЛЕАДА

Предыдущий пункт описания препарата ЭРЛЕАДА

Следующий пункт описания препарата ЭРЛЕАДА