ЭРБИТУКС - MERCK - инструкция по применению

Навигация по инструкции препарата

1. Регистрационный номер
2. Торговое наименование
3. Международное непатентованное наименование
4. Лекарственная форма
5. Состав
6. Описание
7. Фармакотерапевтическая группа
8. Код АТХ
9. Фармакодинамика
10. Фармакокинетика
11. Показания к применению
12. Противопоказания
13. С осторожностью
14. Применение при беременности и в период грудного вскармливания
15. Способ применения и дозы
16. Побочное действие
17. Передозировка
18. Взаимодействие с другими лекарственными средствами
19. Особые указания
20. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
21. Форма выпуска
22. Хранение
23. Срок годности
24. Условия отпуска из аптек
25. Производитель

Регистрационный номер

ЛСР-002745/09

Торговое наименование

Эрбитукс

Международное непатентованное наименование

Цетуксимаб

Лекарственная форма

раствор для инфузий

Состав

В 1 мл раствора содержится:

активное вещество: цетуксимаб 5 мг. вспомогательные вещества: глицин 7.507 мг, полисорбат 80 0,1 мг, натрия хлорид 5,844 мг, лимонной кислоты моногидрат 2,101 мг, натрия гидроксид 1М до pH 5,5, вода для инъекций до 1 мл.

Описание

Прозрачный или слегка опалесцирующий от бесцветного до светло-жёлтого цвета раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство - антитела моноклональные

Код АТХ

L01XC06

Фармакодинамика

Цетуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело, относящееся к классу иммуноглобулинов IgGl, специфично связывающееся с рецептором эпидермального фактора роста (EGFR). Сигнальные пути EGFR вовлечены в контроль процессов выживания клетки, клеточного цикла, ангиогенеза, миграции клеток и клеточной инвазии/метастазирования. Аффинность связывания цетуксимаба с EGFR приблизительно в 5 — 10 раз выше, чем у эндогенных лигандов, что приводит к блокированию функции последнего. Цетуксимаб индуцирует интернализацию EGFR, что может приводить к ингибированию функуции рецептора. Цетуксимаб также сенсибилизирует цитотоксические иммунные эффекторные клетки в отношении экспрессирующих EGFR опухолевых клеток (антитело-опосредованная клеточная цитотоксичность, ADCC). Цетуксимаб не связывается с другими рецепторами семейства HER. Белок, являющийся продуктом экспрессии протонкогенов RAS (саркомы крыс), играет центральную роль в передаче сигнала от EGFR. В опухолях, характеризующихся активацией генов RAS посредством EGFR, отмечается повышение пролиферации, выживаемости клеток и продукции проангиогенных факторов.RAS является одним из наиболее часто активированных семейств онкогенов в опухолях человека. Мутации генов RAS, частности в экзонах 2, 3 и 4 генов KRAS и NRAS, приводят к конституциональной активации белков RAS, не зависящей от сигнального пути EGFR.В экспериментах как in vitro, так и in vivo цетуксимаб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток человека, экспрессирующих EGFR. В экспериментах in vitro цетуксимаб ингибирует продукцию факторов ангиогенеза опухолевыми клетками и блокирует миграцию клеток эндотелия. В экспериментах in vivo цетуксимаб ингибирует экспрессию ангиогенных факторов опухолевыми клетками и вызывет снижение неоваскуляризации и метастазирования опухоли.

Иммуногенность.

Продукция антихимерных антител человека (АХАЧ) является эффектом моноклональных химерных антител, свойственных данному фармакотерапевтическому классу. В настоящее время данные о продукции АХАЧ ограничены. В целом, поддающиеся измерению титры АХАЧ обнаруживаются у 3,4 % включенных в исследование пациентов;

в исследованиях препарата при применении по целевому показанию данное значение варьирует от 0 % до 9,6 %. Окончательных данных о нейтрализующем эффекте АХАЧ в отношении цетуксимаба в настоящее время не получено. Продукция АХАЧ не коррелирует с частотой реакций гиперчувствительности, а также любых других нежелательных эффектов цетуксимаба.

Фармакокинетика

Внутривенные инфузии цетуксимаба продемонстрировалии дозо-зависимость параметров фармакокинетики цетуксимаба при еженедельном введении в дозах от 5 мг/м2 до 500 мг/м2 площади поверхности тела. При введении цетуксимаба в исходной дозе 400 мг/м2 площади поверхности тела средний объём распределения цетуксимаба был примерно эквивалентен области сосудов,

кровоснабжающих поражённый участок (2,9 л/м2, в диапазоне от 1,5 л/м2 до 6,2 л/м2).

Среднее значение максимальной концентрации цетуксимаба в плазме крови (Сmax) составило 185 мкг/мл ±55 мкг/мл.

Среднее значение клиренса соответствовало 0,022 л/час на м2 площади поверхности тела.

При введении препарата в расчетной дозе цетуксимаб обладает длительным периодом полувыведения в диапазоне от 70 до 100 часов.

Концентрации цетуксимаба в плазме крови достигали стабильных значений на неделе 3 применения препарата в режиме монотерапии. Сmax цетуксимаба составляло 155,8 мкг/мл на неделе 3 и 151,6 мкг/мл — на неделе 8, при этом средние значения минимальной концентрации (Cmin) составляли

41.3 мкг/мл и 55,4 мкг/мл, соответственно. В исследовании по комбинированному применению препарата Эрбитукс с иринотеканом Cmin цетуксимаба соответствовали 50,0 мкг/мл на неделе 12 и 49,4 мкг/мл — на неделе 36.

Описаны несколько путей, благодаря которым осуществляется метаболизм антител. Все эти пути включают этап деградации антител до более мелких молекул.

Фармакокинетика в специальных популяциях.

Фармакокинетические характеристики цетуксимаба не зависят от расы, пола, возраста.

Фармакокинетика у детей. В исследовании I фазы, в которое включались дети (в возрасте от 1 до 18 лет) с рефрактерными солидными опухолями, цетуксимаб вводился в комбинации с иринотеканом. Полученные значения параметров фармакокинетики цетуксимаба были сравнимы с аналогичными у взрослых.

Показания к применению

- метастатический колоректальный рак (мКРР) с экспрессией EGFR и «диким» типом генов RAS в комбинации с химиотерапией на основе иринотекана или продолжительной инфузии фторурацил/кальция фолинат с оксалиплатином;

- метастатический колоректальный рак (мКРР) с экспрессией EGFR и «диким» типом генов RAS в качестве монотерапии в случае неэффективности предшествующей химиотерапии на основе иринотекана и оксапиплатина а также при непереносимости иринотекана;

- местнораспространённый плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) в комбинации с лучевой терапией;

- рецидивирующий и/или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины;

- рецидивирующий и/или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) в качестве монотерапии при неэффективности предшествующей химиотерапии на основе препаратов платины.

Противопоказания

- выраженная (3 или 4 степени по шкале токсичности Национального института рака США) - гиперчувствительность к цетуксимабу;

- беременность;

- период кормления грудью;

- детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);

- применение препарата Эрбитукс в комбинации с оксалиплатин-содержащей терапией у пациентов с мКРР с мутантным типом генов RAS или с неизвестным статусом генов RAS.Перед началом комбинированной терапии необходимо оценить противопоказания к применению сопутствующих химиопрепаратов и лучевой терапии

С осторожностью

При нарушениях функции печени и/или почек, угнетении костномозгового кроветворения, сердечно-легочных заболеваниях в анамнезе, пожилом возрасте.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

EGFR вовлечён в процесс эмбрионального развития. Ограниченные наблюдения у животных свидетельствуют о проникновении цетуксимаба и других антител класса IgG1 через плацентарный барьер. Тератогенное действие препарата не обнаружено. Однако наблюдалось дозозависимое увеличение частоты выкидышей. Данные по применению препарата в период беременности у человека ограничены, поэтому применение препарата Эрбитукс в период беременности противопоказано. Грудное вскармливание в период лечения препаратом Эрбитукс и в течение 2 месяцев после введения последней дозы препарата противопоказано, так как неизвестно проникает ли препарат Эрбитукс в грудное молоко.

Способ применения и дозы

Терапию препаратом Эрбитукс необходимо проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств. Во время инфузии и в течение не менее 1 часа после её окончания необходим тщательный мониторинг состояния пациента. Должно быть подготовлено оборудование для проведения реанимационных мероприятий. Перед первой инфузией не менее чем за 1 час до введения цетуксимаба необходимо проведение премедикации антигистаминными препаратами и глюкокортикостероидами. Премедикацию рекомендуется проводить также перед всеми последующими инфузиями. При всех показаниях Эрбитукс вводится 1 раз в неделю в начальной дозе 400 мг/ м2 площади поверхности тела. Первую дозу следует вводить медленно, со скоростью, не превышающей 5 мг/мин. Рекомендуемая продолжительность инфузии составляет 120 минут. Все последующие еженедельные инфузии проводятся в дозе 250 мг/ м2 площади поверхности тела при рекомендуемой длительности инфузии 60 минут. Скорость инфузии не должна превышать 10 мг/мин.

Колоректальный рак

У пациентов с мКРР препарат Эрбитукс преимущественно проявляющаяся в виде лимфоцитопении. В рамках рандомизированного контролируемого клинического исследования, в которое было включено 424 пациента, частота выраженного острого лучевого дерматита и мукозита, а также отсроченных нежелательных эффектов лучевой терапии, была несколько выше у пациентов, получавших лучевую терапию в комбинации с цетуксимабом, чем у получавших только лучевую терапию.

Побочное действие

Основными нежелательными эффектами цетуксимаба являются кожные реакции, которые отмечаются у >80 % пациентов;

гипомагниемия, отмечающаяся у >10 % пациентов;

и инфузионные реакции лёгкой или средней степени выраженности у >10 % пациентов выраженной степени — у >1 % пациентов.

Ниже приведен перечень нежелательных явлений, которые наблюдаются при применении препарата Эрбитукс. Для обозначения частоты нежелательных явлений используется следующая

классификация: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто: головная боль.

Частота неизвестна: асептический менингит.

Нарушения со стороны органа зрения:

Часто: конъюнктивит.

Нечасто: блефарит, кератит (в том числе язвенный).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Нечасто: легочная эмболия.

Редко: интерстициальная болезнь лёгких.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто: диарея, тошнота, рвота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Очень часто: кожные реакции. Кожные реакции могут развиваться более, чем у 80 % пациентов (главным образом, акнеподобная сыпь и/или менее часто кожный зуд, сухость кожи, шелушение, гипертрихоз или поражение ногтей, например, паронихия). Приблизительно 15 % кожных реакций носят выраженный характер, в единичных случаях развивается некроз. Большинство кожных реакций развиваются в течение первых трёх недель терапии и обычно разрешаются без последствий после отмены препарата, при соблюдении рекомендаций по корректировке режима дозирования. Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз.

Частота неизвестна: суперинфекция кожных поражений (поражения кожи, индуцированные применением препарата, могут привести к развитию супериифекций, которые могут вызывать воспаление подкожной жировой клетчатки, рожу или приводить к потенциально смертельно-опасным осложнениям таким, как стафилококковый токсический эпидермальный синдром, некротический фасциит или сепсис).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Очень часто: гипомагниемия.

Часто: дегидратация, в том числе в результате диареи или мукозита, гипокальциемия, анорексия, которая может приводить к снижению массы тела.

Нарушения со стороны сосудистой системы:

Нечасто: тромбоз глубоких вен.

Расстройства и нарушения, связанные с введением препарата:

Очень часто: инфузионно-зависимые реакции лёгкие и средней степени тяжести (см. раздел «Особые указания»), мукозиты, в некоторых случаях тяжёлые. Мукозиты могут привести к носовому кровотечению.

Часто: тяжёлые инфузионно-зависимые реакции, которые в некоторых случаях могут приводить к летальному исходу (см. раздел «Особые указания»), утомляемость.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Очень часто: повышение уровня аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (AЛT), щелочной фосфатазы (ЩФ).

Комбинированная терапия:

При применении цетуксимаба в комбинации

с химиопрепаратами необходимо также изучить инструкцию по применению данных препаратов.

При применении цетуксимаба в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины возможно повышение частоты выраженной лейкопении или выраженной нейтропеиии и, в связи с этим, повышение частоты инфекционных осложнений, таких как фебрильная нейтропения, пневмония и сепсис, по сравнению с монотерапией на основе препаратов платины. При применении цетуксимаба в комбинации с фторпиримидинами отмечалось повышение частоты ишемии миокарда, в том числе инфаркта миокарда и застойной сердечной недостаточности, а также ладонно-подошвенного синдрома (ладонно-подошвенной эритродизестезии) по сравнению с монотерапией фторпиримидинами.

При применении цетуксимаба в комбинации с местной лучевой терапией на область головы и шеи отмечалось развитие дополнительных нежелательных эффектов, типичных для лучевой терапии, таких как мукозит, лучевой дерматит, дисфагия или лейкопения, преимущественно проявляющаяся в виде лимфоцитопении. В рамках рандомизированного контролируемого клинического исследования, в которое было включено 424 пациента, частота выраженного острого лучевого дерматита и мукозита, а также отсроченных нежелательных эффектов лучевой терапии, была несколько выше у пациентов, получавших лучевую терапию в комбинации с цетуксимабом, чем у получавших только лучевую терапию.

Передозировка

В настоящее время существует ограниченный опыт применения однократных доз выше чем 400 мг/м площади поверхности тела или еженедельного применения доз выше, чем 250 мг/м2 площади поверхности тела.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При применении препарата Эрбитукс в комбинации с химиотерапевтическими средствами следует изучить инструкции по применению соответствующих препаратов. Цетуксимаб в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины в сравнении с применением только препаратов платины увеличивает частоту выраженной лейкопении или выраженной нейтропении, которые могут сопровождаться сопутствующими инфекционными осложнениями, в частности фибрильной нейтропениией, пневмонией и сепсисом (см. также раздел «Особые указания»).

Применение цетуксимаба в комбинации с фторпиримидинами по сравнению с применением только фторпиримидинов вызывало повышение частоты возникновения ишемии миокарда, в том числе инфаркта миокарда и застойной сердечной недостаточности, а также частоты ладонно-подошвенного синдрома.

При совместном применении цетуксимаба и иринотекана изменений фармакокинетических параметров обоих лекарственных препаратов не наблюдалось.

При совместном применении цетуксимаба с капецитабином и оксаплатином (XELOX) может увеличиваться частота возникновения тяжёлой диареи.

Особые указания

Инфузионно-зависимые. в том числе анафилактические реакции. Часто могут возникать тяжёлые инфузионные, в том числе анафилактические реакции. В некоторых случаях эти реакции могут приводить к летальному исходу. При развитии тяжёлой инфузионно-зависимой реакции необходима немедленная и окончательная отмена препарата Эрбитукс и проведение неотложной терапии при необходимости. Некоторые из этих реакций могут иметь анафилактическую или анафилактоидную природу либо представлять собой синдром высвобождения цитокинов (CRS). Симтомы могут возникать во время первой инфузии и в течение нескольких часов после неё, либо при выполнении последующих инфузии. Рекомендуется предупредить пациентов о возможности инфузионных реакций с отсроченным началом и проинструктировать их о необходимости связаться с лечащим врачом в случае развития симптомов или признаков инфузионных реакций. Симптомы могут включать бронхоспазм, крапивницу, повышение или снижение артериального давления, потерю сознания или шок. В редких случаях наблюдаются приступы стенокардии, инфаркт миокарда и остановка сердца.

Анафилактические реакции могут развиваться уже в течение нескольких минут после начала инфузии. например, в связи с уже имеющимися у пациента антителами IgE, перекрёстно реагирующими с цетуксимабом. Эти реакции обычно сопровождаются бронхоспазмом и крапивницей. Они могут возникать несмотря на проведение премедикации. Риск анафилактических реакций значительно повышается у пациентов с аллергией к красному мясу или укусам клещей в анамнезе, либо с положительными результатами анализа на наличие антител IgE к цетуксимабу (α-1-З-галактоза). У таких пациентов цстуксимаб следует применять только после тщательной оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску, в том числе возможности использования альтернативных методов лечения, и под тщательным наблюдением хорошо обученного персонала и при наличии готового к использованию реанимационного оборудования.

Первую дозу следует вводить медленно;

скорость инфузии не должна превышать 5 мг/мин. Тщательный мониторинг показателей жизненно важных функций следует проводить в течение не менее двух часов. Если при введении первой дозы инфузионные реакции возникнут в течение первых 15 минут, инфузию следует прекратить. Перед выполнением последующей инфузии необходимо тщательно оценить отношение ожидаемой пользы к возможному риску, в том числе выяснить, имеются ли у пациента антитела IgE.

При развитии инфузионной реакции на более поздних этапах введения препарата либо в период последующих инфузий дальнейшее ведение пациента будет зависеть от степени тяжести реакций:

а) 1 степень: продолжение медленной инфузии под тщательным наблюдением.

б) 2 степень: продолжение медленной инфузии и незамедлительное купирование симптомов.

в) 3 и 4 степени: немедленное прекращение инфузии, интенсивное купирование симптомов;

дальнейшее применение цетуксимаба противопоказано.

Синдром высвобождения цитокинов (CRS) обычно развивается в течение одного часа после завершения инфузии;

бронхоспазм и крапивница при данном состоянии развиваются реже. Степень тяжести CRS, связанного с первой инфузией, обычно более выраженная.

Инфузионные реакции лёгкой или средней степени тяжести очень часто включают такие симптомы, как лихорадка, озноб, головокружение или одышка, которые как правило возникают при первой инфузии цетуксимаба.

При инфузионно-зависимой реакции лёгкой или средней степени тяжести рекомендуется снизить скорость введения препарата.

При последующих инфузиях следует вводить препарате уменьшенной скоростью.

Необходимо проведение тщательного мониторинга пациентов, особенно при первом введении препарата. Особое внимание следует уделять пациентам с тяжёлым общим состоянием и сопутствующими заболеваниями сердца или лёгких.

Инфузионно-зависимые реакции

При инфузионно-зависимой реакции лёгкой или средней степени тяжести рекомендуется снизить скорость введения препарата. При последующих инфузиях следует вводить препарат с уменьшенной скоростью. При развитии тяжёлой инфузионно-зависимой реакции необходимо немедленно отменить препарат Эрбитукс и провести неотложную терапию при необходимости. Повторное применение препарата Эрбитукс в данном случае противопоказано.

При введении препарата Эрбитукс инфузионные реакции обычно развиваются во время первой инфузии или в течение 1 часа поступало.

Применение у лиц пожилого возраста

Коррекция дозы препарата у лиц пожилого возраста не требуется, однако опыт его применения у пациентов в возрасте ≥ 75 лет ограничен.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследований по влиянию препарата на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводилось. При наличии у пациента связанных с лечением симптомов, влияющих на способность к концентрации внимания и быстроту реакции, не рекомендуется управлять автомобилем или работать с механизмами до разрешения симптоматики.

Форма выпуска

Раствор для инфузий 5 мг/мл.

По 20 или 100 мл во флаконе бесцветного стекла с пробкой из бромбутиловой резины, обжатой алюминиевым кольцом с отщелкивающейся пластмассовой крышечкой. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке, запечатанной прозрачным стикером.

Хранение

Хранить при температуре 2-8 °C. Хранить в местах недоступных детям.

Срок годности

4 года. Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Производитель

MERCK, KGaA,

Германия

Ссылки на отдельные разделы инструкции препарата ЭРБИТУКС - MERCK