ЭПКЛЮЗА - Фармакокинетика

Всасывание

Фармакокинетические свойства софосбувира. основного циркулирующего неактивного метаболита софосбувира (GS-331007) и велпатасвира оценивались у здоровых добровольцев, а также, у пациентов с хроническим гепатитом С. После приёма препарата Эпклюза внутрь софосбувир быстро всасывается и пиковая медианная концентрация в плазме крови наблюдалась через час после приёма дозы. Медианный пик концентрации неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови наблюдался через 3 часа после приёма дозы. Медианные пиковые концентрации велпатасвира наблюдали через 3 часа после приёма дозы.

По результатам популяционных фармакокинетических исследований у пациентов, инфицированных ВГС, в равновесном состоянии значения AUC0-24 софосбувира (n = 982), неактивного метаболита (GS331007) (n = 1,428) и велпатасвира (n = 1,425) составили 1,260, 13,970 и 2,970 нг*ч/мл, соответственно. Значения Сmах софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) и велпатасвира в равновесном состоянии составили 566, 868 и 259 нг/мл, соответственно. AUC0-24 и Сmах софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) совпадали у здоровых взрослых и у пациентов с инфекцией ВГС. Относительно здоровых субъектов (n = 331) показатели AUC0-24 и Сmах велпатасвира были, соответственно, на 37 % и 41 % ниже у пациентов, инфицированных ВГС.

Влияние приёма пищи

В зависимости от приёма пищи приём однократной дозы препарата Эпклюза с умеренно жирной пищей (-600 ккал, 30 % жира) или с пищей повышенной жирности (-800 ккал, 50 % жира) приводил к 34 % и 21 % повышению AUC0-inf велпатасвира, соответственно, а также к 31 % и 5 % повышению Сmах, соответственно. Пища с умеренным или высоким содержанием жира повышала значение AUC0-inf софосбувира на 60 % и 78 %, соответственно, однако, не оказала существенного эффекта на значение Сmах софосбувира. Пища с умеренным или высоким содержанием жира не изменяла значение AUC0-inf неактивного метаболита (GS-331007), но привела к 25 % и 37 % снижению значения Сmах, соответственно. Процент отклика в исследовании Фазы 3 был одинаковым для пациентов, инфицированных ВГС, получавших препарат Эпклюза независимо от приёма пищи. Препарат Эпклюза может приниматься независимо от приёма пищи.

Распределение

Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови человека составляет 61-65 %. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание неактивного метаболита (GS-331007) с белками плазмы крови человека было минимальным. После однократного приёма дозы 400 мг [14С]-cофосбувира у здоровых добровольцев, коэффициент соотношения [14С]-радиоактивности крови и плазмы составил приблизительно 0,7.

Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови человека составляет >99,5 %. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 0,09 мкг/мл до 1,8 мкг/мл. После однократного приёма дозы 100 мг [14С]-велпатасвира у здоровых добровольцев коэффициент соотношения [14С]-радиоактивности крови и плазмы был в диапазоне от 0,52 до 0,67.

Биотрансформация

Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз эфира карбоновой кислоты, который катализируется катепсином А человека или карбоксил эстеразой 1, и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного метаболита (GS-331007), который не поддается эффективному рефосфорилированию, не обладает действием против ВГС in vitro. Софосбувир и неактивный метаболит (GS- 331007) не являются субстратами или ингибиторами UGT1A1 или энзимов CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После однократной дозы 400 мг [14С]-софосбувира внутрь, доля неактивного метаболита (GS331007) составляет приблизительно >90 % от общей системной экспозиции.

Велпатасвир является субстратом энзимов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным оборотом. При однократной дозе в 100 мг [14С]-велпатасвира, большая часть (>98 %) радиоактивности в плазме крови приходилось на исходную субстанцию препарата. Моногидроксилированный и дезметилированный велпатасвир — метаболиты, идентифицированные в плазме крови человека. Неизменный велпатасвир является основной субстанцией, присутствующей в кале.

Выведение

После однократного приёма внутрь [14С]-софосбувира в дозе 400 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [14С] составила более 92 %, из которой приблизительно 80 %, 14 % и 2,5 % выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом, соответственно. Большую часть дозы софосбувира, выводимой с мочой, составлял неактивный метаболит (GS-331007) (78 %) и лишь 3,5 % выводилось с неизменном виде. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путём выведения неактивного метаболита (GS-331007). Средний терминальный период полувыведения софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) после приёма препарата Эпклюза составил 0,5 и 25 часов, соответственно.

После однократного приёма внутрь [14С]-велпатасвира в дозе 100 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [,4С] составила 95 %, из которой приблизительно 94 и 0,4 % выводилось с калом и мочой, соответственно. Неизменный велпатасвир являлся основной субстанцией, присутствовавшей в кале, из расчёта по среднему значению 77 % от принятой дозы, с дальнейшим образованием моногидроксилированного велпатасвира (5,9 %) и дезметилированного велпатасвира (3,0 %). Эти данные указывают на то, что экскреция исходной субстанции препарата с жёлчью являлась основным путём выведения велпатасвира. Медианный терминальный период полувыведения велпатасвира после приёма препарата Эпклюза приблизительно составил 15 часов.

Линейность/нелинейность

Значение AUC велпатасвира повышается приблизительно пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 25 мг до 150 мг. Значение AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз от 200 мг до 1200 мг.

Вероятность лекарственного взаимодействия софосбувира/велпатасвира in vitro

Софосбувир и велпатасвир являются субстратами транспортёров препаратов Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), а неактивный метаболит (GS-331007) — нет. Велпатасвир, также, является субстратом ОАТР1В. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством энзимов CYP2B6. CYP2C8 и CYP3A4.

Велпатасвир является ингибитором транспортёра препарата Р-гликопротеина, BCRP, OATP1B1 и ОАТР1В3 и его участие во взаимодействии препаратов с этими транспортёрами, прежде всего, ограничивается процессом абсорбции. При клинически важной концентрации в плазме велпатасвир не является ингибитором печёночных транспортёров помпы, выводящая соли желчных кислот (BSEP), ко-транспортёрного белка натрия таурохолата (NTCP), ОАТР2В1, ОАТР1А2 или переносчика органических катионов (ОСТ) 1, почечных транспортёров OCT2, OAT1, ОАТ3, белка 2 множественной лекарственной резистентности (MRP2) или белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE) 1 или цитохрома Р450, или энзимов уридинглюкуронозилтрансферазы (UGT) 1А1.

Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ингибиторами транспортёров препаратов Р-гликопротеина. BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. Неактивный метаболит (GS-331007) не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол и раса

Расовая принадлежность или пол не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира.

Пожилые пациенты

На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС в диапазоне от 18 до 82 лет, возраст не оказывает клинически значимого эффекта на экспозицию софосбувира. неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира.

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетику софосбувира изучали после применения разовой дозы софосбувира 400 мг у пациентов, не инфицированных ВГС. при почечной недостаточности лёгкой степени (расчётная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] ≥50 и <80 мл/мин/1,73 м2), средней (рСКФ ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м2) и тяжёлой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м ), а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым необходим гемодиализ. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ >80 мл/мин/1,73 м2), при почечной недостаточности лёгкой, средней и тяжёлой степени тяжести, AUC0-inf софосбувира был выше, соответственно, на 61 %, 107 % и 171 %, в то время как повышение AUC0-inf неактивного метаболита (GS-331007) составило 55 %, 88 % и 451 %, соответственно.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности наблюдалось повышение AUC0-inf софосбувира на 28 % при приёме софосбувира за 1 час до сеанса гемодиализа в сравнении с повышением на 60 % при приёме софосбувира через 1 час после сеанса гемодиализа, соответственно. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которые принимали софосбувир за 1 час до или 1 час после сеанса гемодиализа, показатель AUC0-inf неактивного метаболита (GS-331007) увеличивался не менее, чем в 10 и 20 раз, соответственно. Неактивный метаболит (GS-331007) эффективно выводится гемодиализом с коэффициентом экстракции примерно 53 %. После однократного приёма дозы 400 мг софосбувира при 4-часовом сеансе гемодиализа выводится 18 % введенной дозы (см. раздел "Способ применения и дозы").

Фармакокинетику велпатасвира определяли, вводя однократную дозу велпатасвира 100 мг пациентам, не инфицированным ВГС, с тяжёлым нарушением функции почек (рСКФ <30 мл/мин по формуле Кокрофт-Голта). Относительно лиц с нормальной функцией почек, значение AUC0-inf велпатасвира было на 50 % выше у лиц с серьёзным нарушением функции почек (см. раздел "Способ применения и дозы").

Пациенты с печёночной недостаточностью

Популяционные анализы фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). Популяционные анализы фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию велпатасвира (см. раздел "Способ применения и дозы").

Масса тела

На основании популяционных анализов фармакокинетики установлено, что вес тела не оказывает клинически существенного влияния на экспозицию софосбувира или велпатасвира.

Дети

Фармакокинетика софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) и велпатасвира у детей и подростков не установлена (см. раздел "Способ применения и дозы").

На страницу препарата ЭПКЛЮЗА

Предыдущий пункт описания препарата ЭПКЛЮЗА

Следующий пункт описания препарата ЭПКЛЮЗА