ЭПКЛЮЗА - инструкция по применению

Навигация по инструкции препарата

1. Регистрационный номер
2. Торговое наименование
3. Международное непатентованное наименование
4. Лекарственная форма
5. Состав
6. Описание
7. Фармакотерапевтическая группа
8. Код АТХ
9. Фармакодинамика
10. Фармакокинетика
11. Показания к применению
12. Противопоказания
13. С осторожностью
14. Применение при беременности и в период грудного вскармливания
15. Способ применения и дозы
16. Побочное действие
17. Передозировка
18. Взаимодействие с другими лекарственными средствами
19. Особые указания
20. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
21. Форма выпуска
22. Хранение
23. Срок годности
24. Условия отпуска из аптек
25. Производитель

Регистрационный номер

ЛП-005703

Торговое наименование

Эпклюза

Международное непатентованное наименование

Софосбувир + Велпатасвир

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка содержит:

действующие вещества: велпатасвир 100,0 мг и софосбувир 400,0 мг;

вспомогательные вещества:

Ядро таблетки: коповидон, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат;

Оболочка таблетки: Опадрай II розовый 85F94644: поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350, тальк, краситель железа оксид красный.

Описание

Ромбовидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой "GSI" на одной стороне и "7916" на другой.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное средство

Код АТХ

J05AX15

Фармакодинамика

Механизм действия

Софосбувир является пангенотипным ингибитором РНК-зависимой РНК полимеразы вируса гепатита С (ВГС) NS5B, необходимой для репликации вируса.

Софосбувир — это нуклеотидное пролекарство, которое в результате внутриклеточного метаболизма преобразуется в фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК вируса гепатита С с помощью полимеразы NS5B и действует как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором человеческой ДНК и РНК полимераз, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Велпатасвир является ингибитором ВГС, который воздействует на неструктурный NS5A протеин ВГС, необходимый и для репликации РНК, и формирования вирионов ВГС. Выборочные исследования резистентности и перекрёстной резистентности in vitro показывают, что механизм действия велпатасвира — это воздействие на NS5A.

Противовирусная активность

В исследованиях с использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (ЕС50) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов la, 1b, 2а, 3а и 4а составили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкмоль, соответственно, а значения ЕС50 софосбувира против химерных репликонов генотипа lb, несущих последовательности NS5B из генотипов 2Ь, 5а или 6а, составили 0,014 — 0,015 мкмоль. Медиана ЕС50 софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило: 0,062 мкмоль для генотипа 1а; 0,102 мкмоль для генотипа lb; 0,029 мкмоль для генотипа 2а и 0,081 мкмоль для генотипа 3а. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.

Значения ЕС50 велпатасвира против полноразмерных репликонов NS5A генотипов la, lb, 2а, 2b, 3а, 4а, 4d, 5а и 6а составили от 0,002 до 0,021 мкмоль. Медиана ЕС50 велпатасвира против химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A клинических изолятов с генотипами la, lb, 2а, 2b, 3а, 4а, 4d, 4r, 5а и 6а составили от 0,002 до 0,019 мкмоль.

Присутствие 40 % сыворотки крови человека не оказывало влияния на активность софосбувира против ВГС. но снизило в 13 раз активность велпатасвира против репликонов генотипа 1а ВГС.

Софосбувир в комбинации с велпатасвиром не проявили антагонистического действия в снижении уровня ВГС РНК в клетках репликонов.

Резистентность

В культуре клеток

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру были выделены в клеточной культуре для многих генотипов, включая lb, 2а, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а. Пониженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичным замещением S282T в NS5B у репликонов всех исследуемых генотипов. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах генотипов 1-6 приводил к 2-18-кратному снижению чувствительности к софосбувиру и снижению репликативной активности вируса на 89-99 % по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. В биохимических тестах способность активного трифосфата софосбувира (GS-461203) к ингибированию рекомбинантной полимеразы NS5B генотипов lb, 2а, 3а и 4а, с экспрессированием замены S282T, снизилась по сравнению с возможностью ингибирования рекомбинантной полимеразы NS5B дикого типа, в соответствии с 8,5-24-кратным повышением 50 % ингибирующей концентрации (IC50).

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к велпатасвиру были выделены в клеточной культуре in vitro для многих генотипов, включая 1a, 1b, 2а, 3а, 4а, 5а и 6а. Замены в позициях 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93 были связаны с резистентностью NS5A. Варианты, связанными с резистентностью, отобранные в 2 или более генотипах, имели замены F28S, L31I/V и Y93H. Сайт-направленный мутагенез известных вариантов, связанных с резистентностью NS5A, показал, что заменами, указывающими на более, чем стократное сокращение чувствительности к велпатасвиру, являются 28G, А92К и Y93H/N/R/W в генотипе 1а, А92К в генотипе 1b, С92Т и Y93H/N в генотипе 2b, Y93H в генотипе 3, а также, L31V и P32A/L/Q/R в генотипе 6. Отдельные замены, исследованные в генотипах 2а, 4а или 5а, не указывали на > 100-кратное сокращение чувствительности к велпатасвиру. Комбинации этих вариантов часто указывали на более выраженное снижение чувствительности к велпатасвиру, чем отдельные варианты, связанные с резистентностью.

В клинических исследованиях

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

В объединенном анализе пациентов без цирроза и с компенсированным циррозом, получавшими препарат Эпклюза в течение 12 недель в ходе трёх исследований Фазы 3, 12 пациентов (2 с генотипом 1 и 10 с генотипом 3) были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни один пациент с генотипом 2, 4, 5 или 6 ВГС не имел вирусологическую неудачу.

В обоих случаях вирусологической неудачи при 1 генотипе ВГС выявлены варианты NS5A (штаммы с вариантом, ассоциирующимся с лекарственной резистентностью) при вирусологической неудаче, одна с Y93N, а другая с L31I / V и Y93H. У обоих пациентов исходно варианты, связанные с резистентностью NS5A, были скрыты. Варианты, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, у этих 2 пациентов на момент вирусологической неудачи не были выявлены.

Из 10 пациентов с генотипом 3 и вирусологической неудачей, Y93H выявили у всех 10 пациентов на момент неудачи, у 4 пациентов Y93H также обнаруживался исходно. Варианты, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, на момент неудачи не были выявлены ни у одного из 10 пациентов.

Пациенты с декомпенсированным циррозом

В ходе одного из исследований Фазы 3, у пациентов с декомпенсированным циррозом, получавшим препарат Эпклюза + рибавирин (РБВ) в течение 12 недель, 3 пациента (1 с генотипом 1 и 2 с генотипом 3), были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни один пациент с генотипом 2 или 4 ВГС при лечении с применением препарата Эпклюза + РБВ в течение 12 недель не имел вирусологическую неудачу. Из трёх пациентов два пациента с генотипом 3 имели вариант Y93H, связанный с резистентностью NS5A, возникший на момент неудачи, и у другого пациента был Y93H исходно и на момент вирусологической неудачи, а также на момент неудачи были выявлены на низком уровне (<5 %) варианты N142T и E237G, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B. Анализ фармакокинетики у этого пациента указывал на отсутствие приверженности к лечению.

В данном исследовании у 2 пациентов, получавших лечение препаратом Эпклюза в течение 12 или 24 недель без РБВ, развился вариант NS5B S282T при низких уровнях (<5 %), наряду с L159F.

Влияние исходных уровней резистентных вариантов вируса гепатита С на лечение

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

Из 1035 пациентов, получавших лечение софосбувиром/велпатасвиром в трёх клинических исследованиях Фазы 3, 1023 пациента были включены в анализ вариантов, связанных с резистентностью NS5A у 380/1023 (37 %) пациентов имелись варианты, связанные с резистентностью NS5A, исходно. У пациентов, инфицированных генотипом 2, 4 и 6 ВГС, варианты, связанные с резистентностью NS5A, встречались чаще (70 %, 63 % и 52 %, соответственно), чем у пациентов с генотипом 1 (23 %), генотипом 3 (16 %) и генотипом 5 (18 %) ВГС.

Присутствующие исходно варианты, связанные с резистентностью, не оказывали существенного воздействия на частоту достижения УВО12 у пациентов с генотипом 1, 2, 4, 5 и 6 ВГС. Пациенты, инфицированные генотипом 3 ВГС с вариантом Y93H, связанным с резистентностью NS5A, исходно, реже достигали УВО12 в сравнении с пациентами без Y93H после лечения препаратом Эпклюза в течение 12 недель (84,0 % в сравнении с 96,4 %).

Перекрёстная резистентность

Данные in vitro предполагают, что большинство вариантов, связанных с резистентностью NS5A, которая указывает на резистентность к ледипасвиру и даклатасвиру, оставались чувствительными к велпатасвиру. Велпатасвир был полностью активен против замены S282T в NS5B, связанной с резистентностью к софосбувиру, в то время как все велпатасвир-резистентные замены в NS5A были полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и велпатасвир были в полной степени активны против замен, связанных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с разными механизмами действия, например, ненуклеозидным ингибиторам NS5B и ингибиторам протеазы NS3. Эффективность препарата Эпклюза не оценивалась для пациентов, которые ранее показали неудовлетворительные результаты лечения по другим схемам, включающим ингибитор NS5A.

Дети

Не установлена эффективность и безопасность применения препарата Эпклюза у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют.

Фармакокинетика

Всасывание

Фармакокинетические свойства софосбувира. основного циркулирующего неактивного метаболита софосбувира (GS-331007) и велпатасвира оценивались у здоровых добровольцев, а также, у пациентов с хроническим гепатитом С. После приёма препарата Эпклюза внутрь софосбувир быстро всасывается и пиковая медианная концентрация в плазме крови наблюдалась через час после приёма дозы. Медианный пик концентрации неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови наблюдался через 3 часа после приёма дозы. Медианные пиковые концентрации велпатасвира наблюдали через 3 часа после приёма дозы.

По результатам популяционных фармакокинетических исследований у пациентов, инфицированных ВГС, в равновесном состоянии значения AUC0-24 софосбувира (n = 982), неактивного метаболита (GS331007) (n = 1,428) и велпатасвира (n = 1,425) составили 1,260, 13,970 и 2,970 нг*ч/мл, соответственно. Значения Сmах софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) и велпатасвира в равновесном состоянии составили 566, 868 и 259 нг/мл, соответственно. AUC0-24 и Сmах софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) совпадали у здоровых взрослых и у пациентов с инфекцией ВГС. Относительно здоровых субъектов (n = 331) показатели AUC0-24 и Сmах велпатасвира были, соответственно, на 37 % и 41 % ниже у пациентов, инфицированных ВГС.

Влияние приёма пищи

В зависимости от приёма пищи приём однократной дозы препарата Эпклюза с умеренно жирной пищей (-600 ккал, 30 % жира) или с пищей повышенной жирности (-800 ккал, 50 % жира) приводил к 34 % и 21 % повышению AUC0-inf велпатасвира, соответственно, а также к 31 % и 5 % повышению Сmах, соответственно. Пища с умеренным или высоким содержанием жира повышала значение AUC0-inf софосбувира на 60 % и 78 %, соответственно, однако, не оказала существенного эффекта на значение Сmах софосбувира. Пища с умеренным или высоким содержанием жира не изменяла значение AUC0-inf неактивного метаболита (GS-331007), но привела к 25 % и 37 % снижению значения Сmах, соответственно. Процент отклика в исследовании Фазы 3 был одинаковым для пациентов, инфицированных ВГС, получавших препарат Эпклюза независимо от приёма пищи. Препарат Эпклюза может приниматься независимо от приёма пищи.

Распределение

Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови человека составляет 61-65 %. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание неактивного метаболита (GS-331007) с белками плазмы крови человека было минимальным. После однократного приёма дозы 400 мг [14С]-cофосбувира у здоровых добровольцев, коэффициент соотношения [14С]-радиоактивности крови и плазмы составил приблизительно 0,7.

Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови человека составляет >99,5 %. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 0,09 мкг/мл до 1,8 мкг/мл. После однократного приёма дозы 100 мг [14С]-велпатасвира у здоровых добровольцев коэффициент соотношения [14С]-радиоактивности крови и плазмы был в диапазоне от 0,52 до 0,67.

Биотрансформация

Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз эфира карбоновой кислоты, который катализируется катепсином А человека или карбоксил эстеразой 1, и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного метаболита (GS-331007), который не поддается эффективному рефосфорилированию, не обладает действием против ВГС in vitro. Софосбувир и неактивный метаболит (GS- 331007) не являются субстратами или ингибиторами UGT1A1 или энзимов CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После однократной дозы 400 мг [14С]-софосбувира внутрь, доля неактивного метаболита (GS331007) составляет приблизительно >90 % от общей системной экспозиции.

Велпатасвир является субстратом энзимов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным оборотом. При однократной дозе в 100 мг [14С]-велпатасвира, большая часть (>98 %) радиоактивности в плазме крови приходилось на исходную субстанцию препарата. Моногидроксилированный и дезметилированный велпатасвир — метаболиты, идентифицированные в плазме крови человека. Неизменный велпатасвир является основной субстанцией, присутствующей в кале.

Выведение

После однократного приёма внутрь [14С]-софосбувира в дозе 400 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [14С] составила более 92 %, из которой приблизительно 80 %, 14 % и 2,5 % выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом, соответственно. Большую часть дозы софосбувира, выводимой с мочой, составлял неактивный метаболит (GS-331007) (78 %) и лишь 3,5 % выводилось с неизменном виде. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путём выведения неактивного метаболита (GS-331007). Средний терминальный период полувыведения софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) после приёма препарата Эпклюза составил 0,5 и 25 часов, соответственно.

После однократного приёма внутрь [14С]-велпатасвира в дозе 100 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [,4С] составила 95 %, из которой приблизительно 94 и 0,4 % выводилось с калом и мочой, соответственно. Неизменный велпатасвир являлся основной субстанцией, присутствовавшей в кале, из расчёта по среднему значению 77 % от принятой дозы, с дальнейшим образованием моногидроксилированного велпатасвира (5,9 %) и дезметилированного велпатасвира (3,0 %). Эти данные указывают на то, что экскреция исходной субстанции препарата с жёлчью являлась основным путём выведения велпатасвира. Медианный терминальный период полувыведения велпатасвира после приёма препарата Эпклюза приблизительно составил 15 часов.

Линейность/нелинейность

Значение AUC велпатасвира повышается приблизительно пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 25 мг до 150 мг. Значение AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз от 200 мг до 1200 мг.

Вероятность лекарственного взаимодействия софосбувира/велпатасвира in vitro

Софосбувир и велпатасвир являются субстратами транспортёров препаратов Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), а неактивный метаболит (GS-331007) — нет. Велпатасвир, также, является субстратом ОАТР1В. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством энзимов CYP2B6. CYP2C8 и CYP3A4.

Велпатасвир является ингибитором транспортёра препарата Р-гликопротеина, BCRP, OATP1B1 и ОАТР1В3 и его участие во взаимодействии препаратов с этими транспортёрами, прежде всего, ограничивается процессом абсорбции. При клинически важной концентрации в плазме велпатасвир не является ингибитором печёночных транспортёров помпы, выводящая соли желчных кислот (BSEP), ко-транспортёрного белка натрия таурохолата (NTCP), ОАТР2В1, ОАТР1А2 или переносчика органических катионов (ОСТ) 1, почечных транспортёров OCT2, OAT1, ОАТ3, белка 2 множественной лекарственной резистентности (MRP2) или белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE) 1 или цитохрома Р450, или энзимов уридинглюкуронозилтрансферазы (UGT) 1А1.

Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ингибиторами транспортёров препаратов Р-гликопротеина. BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. Неактивный метаболит (GS-331007) не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол и раса

Расовая принадлежность или пол не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира.

Пожилые пациенты

На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС в диапазоне от 18 до 82 лет, возраст не оказывает клинически значимого эффекта на экспозицию софосбувира. неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира.

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетику софосбувира изучали после применения разовой дозы софосбувира 400 мг у пациентов, не инфицированных ВГС. при почечной недостаточности лёгкой степени (расчётная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] ≥50 и <80 мл/мин/1,73 м2), средней (рСКФ ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м2) и тяжёлой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м ), а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым необходим гемодиализ. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ >80 мл/мин/1,73 м2), при почечной недостаточности лёгкой, средней и тяжёлой степени тяжести, AUC0-inf софосбувира был выше, соответственно, на 61 %, 107 % и 171 %, в то время как повышение AUC0-inf неактивного метаболита (GS-331007) составило 55 %, 88 % и 451 %, соответственно.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности наблюдалось повышение AUC0-inf софосбувира на 28 % при приёме софосбувира за 1 час до сеанса гемодиализа в сравнении с повышением на 60 % при приёме софосбувира через 1 час после сеанса гемодиализа, соответственно. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которые принимали софосбувир за 1 час до или 1 час после сеанса гемодиализа, показатель AUC0-inf неактивного метаболита (GS-331007) увеличивался не менее, чем в 10 и 20 раз, соответственно. Неактивный метаболит (GS-331007) эффективно выводится гемодиализом с коэффициентом экстракции примерно 53 %. После однократного приёма дозы 400 мг софосбувира при 4-часовом сеансе гемодиализа выводится 18 % введенной дозы (см. раздел "Способ применения и дозы").

Фармакокинетику велпатасвира определяли, вводя однократную дозу велпатасвира 100 мг пациентам, не инфицированным ВГС, с тяжёлым нарушением функции почек (рСКФ <30 мл/мин по формуле Кокрофт-Голта). Относительно лиц с нормальной функцией почек, значение AUC0-inf велпатасвира было на 50 % выше у лиц с серьёзным нарушением функции почек (см. раздел "Способ применения и дозы").

Пациенты с печёночной недостаточностью

Популяционные анализы фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). Популяционные анализы фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию велпатасвира (см. раздел "Способ применения и дозы").

Масса тела

На основании популяционных анализов фармакокинетики установлено, что вес тела не оказывает клинически существенного влияния на экспозицию софосбувира или велпатасвира.

Дети

Фармакокинетика софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) и велпатасвира у детей и подростков не установлена (см. раздел "Способ применения и дозы").

Показания к применению

Лечение хронического гепатита С (ХГС) у взрослых пациентов.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата;

- Беременность;

- Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции);

- Почечная недостаточность тяжёлой степени тяжести (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов);

- У пациентов, получающих мощные индукторы Р-гликопротеина или цитохрома Р450 (СYР) (рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин).

С осторожностью

Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"): Совместное применение с дигоксином;

Совместное применение с дабигатрана этексилатом;

Совместное применение с препаратом элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат или тенофовира дизопроксил фумарат, усиленный ингибитором протеазы ВИЧ. Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"): Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина или СYР (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз);

Ингибиторы протонной помпы (например, омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол, эзомепразол);

Противосудорожные препараты (например, окскарбазепин);

Антимикобактериальные препараты (например, рифапентин).

Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"): Совместное применение с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир;

Совместное применение с амиодароном.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира, велпатасвира или препарата Эпклюза во время беременности.

Софосбувир

Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность.

Тем не менее нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у крыс и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.

Велпатасвир

Исследования на животных показали возможную связь с репродуктивной токсичностью.

В качестве меры предосторожности применение препарата Эпклюза в период беременности противопоказано.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникают ли софосбувир, метаболиты софосбувира или велпатасвир в грудное молоко человека.

Имеющиеся данные по фармакокинетике у животных свидетельствуют о выделении велпатасвира и метаболитов софосбувира в грудное молоко.

Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Таким образом, препарат Эпклюза не следует применять в период грудного вскармливания.

Влияние на репродуктивную функцию

Данные о влиянии препарата Эпклюза на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Исследования применения софосбувира или велпатасвира на животных не выявили неблагоприятного влияния препарата на репродуктивную функцию.

Если рибавирин применяется совместно с препаратом Эпклюза, следует обратить внимание на противопоказания, связанные с применением рибавирина во время беременности и кормления грудью (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).

Способ применения и дозы

Для приёма внутрь.

Лечение препаратом Эпклюза должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита С.

Одну таблетку препарата Эпклюза рекомендуется принимать один раз в сутки независимо от приёма пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не рекомендуется разжёвывать или разламывать из-за горького вкуса.

Таблица 6. Рекомендуемая продолжительность лечения при всех генотипах ВГС Популяция пациентова Продолжительность лечения Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом Эпклюза в течение 12 недель

Добавление рибавирина можно рассмотреть для пациентов, инфицированных генотипом 3 с компенсированным циррозом. Пациенты с декомпенсированным циррозом Эпклюза + рибавирин в течение 12 недель а. Включает пациентов, ко-инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и пациентов с рецидивом ВГС после пересадки печени (см. раздел "Особые указания").

При использовании комбинации рибавирина с препаратом Эпклюза (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).

Рекомендуется приём рибавирина с разделением на две суточные дозы, с едой:

Таблица 7. Руководство по приёму рибавирина при назначении с препаратом Эпклюза пациентам с некомпенсированным циррозом Пациент Прием рибавирина Цирроз класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт до трансплантации 1000 мг в сутки пациентам <75 кг и 1200 мг для пациентов ≥75 кг Цирроз класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт до трансплантации

Цирроз класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт или класса С до трансплантации Начальную дозу 600 мг можно титровать до максимума в 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов весом <75 кг и 1200 мг для пациентов весом ≥75 кг) при хорошей переносимости. Если начальная доза плохо переносится, дозу следует уменьшить, как это показано клинически, на основании уровней гемоглобина. В том случае, если рибавирин применяется для пациентов, инфицированных генотипом 3 с компенсированным циррозом (до или после трансплантации), рекомендуемая доза рибавирина составляет 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов <75 кг и 1200 мг для пациентов ≥75 кг).

Для изменения дозы рибавирина необходимо ознакомиться с инструкцией по применению лекарственного препарата, содержащего рибавирин.

Пациентам следует знать о том, что в случае рвоты в течение 3 часов с момента приёма следует принять дополнительную таблетку препарата Эпклюза. Если рвота возникла более чем через 3 часа после приёма препарата, дополнительную таблетку препарата Эпклюза принимать не нужно (см. раздел "Фармакологические свойства").

Если опоздание в приёме препарата Эпклюза составило менее 18 часов, пациенту следует принять очередную дозу как можно скорее, а затем продолжить обычный приём препарата. Если опоздание в приёме препарата Эпклюза составило более 18 часов, пациенту следует подождать и приём следующей таблетки осуществить в обычное время. Пациенту не следует принимать двойную дозу препарата Эпклюза.

Пациенты, с предшествующей неудачей лечения режимом, включающим NS5A

Можно рассмотреть схему терапии Эпклюза + рибавирин в течение 24 недель (см. раздел "Особые указания").

Пациенты пожилого возраста

Корректировка дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел "Фармакологические свойства").

Почечная недостаточность

Для пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции почек, коррекция дозы препарата Эпклюза не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (расчётная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] < 30 мл/мин/1,73 м2) или терминальной стадией хронической почечной недостаточности (терминальная стадия ХПН), требующей гемодиализа, безопасность и эффективность препарата Эпклюза не оценивалась (см. раздел "Фармакологические свойства").

Нарушение функции печени

Коррекция дозы препарата Эпклюза не требуется у пациентов с лёгкими, средними и тяжёлыми нарушениями функции печени (класс А, В или С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт) (см. раздел "Фармакологические свойства").

Безопасность и эффективность препарата Эпклюза оценивалась у пациентов с циррозом класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт, но не у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (см. разделы "Фармакологические свойства", "Побочное действие" и "Особые указания").

Дети

Не установлена эффективность и безопасность применения препарата Эпклюза у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют.

Побочное действие

Обзор профиля безопасности

Оценка безопасности препарата Эпклюза основывалась на объединенных данных клинического исследования Фазы 3, полученных с участием пациентов с генотипом 1, 2, 3, 4, 5 или 6 ВГС (с компенсированным циррозом или без него), включающего 1035 пациентов, которые получали препарат Эпклюза в течение 12 недель.

Доля пациентов, которые окончательно прекратили лечение по причине нежелательных явлений, составила 0,2 %, а доля пациентов, перенесших какие-либо тяжёлые нежелательные явления, составила 3,2 % для пациентов, получающих препарат Эпклюза в течение 12 недель. В соответствии с данными клинического исследования, головная боль, утомляемость и тошнота являлись наиболее частыми (частота возникновения ≥10 %) нежелательными явлениями, связанными с лечением и отмечались у пациентов, принимавших препарат Эпклюза в течение 12 недель. Эти и другие нежелательные явления были отмечены с аналогичной частотой у пациентов, получавших плацебо, в сравнении с пациентами, принимавшими препарат Эпклюза.

Пациенты с декомпенсированным циррозом

Профиль безопасности препарата Эпклюза оценивали в ходе одного открытого исследования, в ходе которого пациенты с циррозом класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт принимали препарат Эпклюза в течение 12 недель (n = 90), Эпклюза + РБВ в течение 12 недель (n = 87) или Эпклюза в течение 24 недель (n = 90). Наблюдавшиеся нежелательные явления соответствовали ожидаемым клиническим последствиям декомпенсированного заболевания печени или известному профилю токсичности рибавирина для пациентов, принимающих препарат Эпклюза в сочетании с рибавирином.

Среди 87 пациентов, получавших лечение с применением препарата Эпклюза + РБВ в течение 12 недель, снижение гемоглобина до значения менее 10 г/дл и 8,5 г/дл во время лечения было отмечено у 23 % и 7 % пациентов, соответственно. Рибавирин отменили у 15 % пациентов, принимавших препарат Эпклюза + РБВ в течение 12 недель вследствие нежелательных явлений.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения сердечного ритма

Наблюдались случаи тяжёлой брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) или синоатриальная блокада) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном и/или другими препаратами, которые снижают частоту сердечных сокращений (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания").

Нарушения со стороны кожи

Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона.

Передозировка

Наибольшей документально зафиксированной дозой софосбувира и велпатасвира являлась однократная доза 1200 мг и однократная доза 500 мг, соответственно. В исследованиях принимали участие здоровые добровольцы. При применении препарата в указанных дозах какого-либо неблагоприятного воздействия не отмечалось, а частота и тяжесть нежелательных реакций были аналогичны зарегистрированным в группах, получавших плацебо. Влияние более высоких доз неизвестно.

Специфический антидот на случай передозировки препаратом Эпклюза отсутствует. В случае передозировки следует контролировать состояние пациента на предмет выявления признаков интоксикации. Лечение передозировки препарата Эпклюза заключается в проведении общих поддерживающих мероприятий, включая регулярный контроль основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ может способствовать эффективному выведению доминирующего циркулирующего метаболита софосбувира, GS-331007 (коэффициент экстракции 53 %). Учитывая то, что велпатасвир в значительной степени связывается с белками, гемодиализ вряд ли приведёт к существенному выведению велпатасвира.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Поскольку препарат Эпклюза содержит софосбувир и велпатасвир, при его приёме возможны любые случаи взаимодействия, обусловленные указанными активными веществами по отдельности.

Возможное влияние препарата Эпклюза на другие лекарственные средства

Велпатасвир является ингибитором переносчика Р-гликопротеина и BCRP, транспортного полипептида органических анионов (ОАТР) 1В1 и ОАТР1В3. Одновременное применение препарата Эпклюза с лекарственными препаратами, представляющими собой субстраты указанных транспортёров, может повысить экспозицию таких лекарственных препаратов. См. Таблицу 8, в которой приведены примеры взаимодействий с чувствительными субстратами Р-гликопротеина (дигоксином), BCRP (розувастатином) и ОАТР (правастатином).

Возможное влияние других лекарственных средств на препарат Эпклюза

Ледипасвир и софосбувир являются субстратами переносчика активных веществ Р-гликопротеина и BCRP. Велпатасвир, также, является субстратом транспортёра препаратов ОАТР1В. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4.

Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина или сильными индукторами CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), способны снизить концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта софосбувира/велпатасвира. Применение таких лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина или умеренными индукторами цитохрома Р450 (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз), могут вызывать снижение концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического эффекта препарата Эпклюза. Совместное применение препарата Эпклюза с такими лекарственными препаратами не рекомендуется (см. "Особые указания").

Совместное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими Р-гликопротеин или BCRP может повысить концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови.

Лекарственные препараты, ингибирующие ОАТР, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут повысить концентрацию велпатасвира в плазме крови.

Клинически значимые взаимодействия лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза, опосредованные ингибиторами Р-гликопротеина, BCRP, ОАТР или CYP450, не ожидаются. Препарат Эпклюза может применяться совместно с ингибиторами Р-гликопротеина, BCRP, ОАТР и CYP.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

Поскольку при совместном применении с препаратом Эпклюза может изменяться функция печени, рекомендуется тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО).

Взаимодействие препарата Эпклюза и других лекарственных средств

В Таблице 8 представлен список установленных или потенциально клинически значимых случаев взаимодействия лекарственных средств (коэффициент 90 % доверительного интервала (ДИ) геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов был без изменений — "↔", повысился — "↑", понизился — "↓" в сравнении с установленными граничными значениями).

Описанные случаи взаимодействия лекарственных средств основаны на исследованиях, проведенных с применением комбинации софосбувир/велпатасвир или велпатасвира и софосбувира. как отдельных действующих веществ, или же существуют предпосылки для случаев взаимодействия лекарственных средств, обусловленных применением комбинации софосбувир/велпатасвир. В таблицу включены не все препараты.

Таблица 8. Взаимодействия между препаратом Эпклюза и другими лекарственными препаратами Лекарственный препарат (терапевтическая группа)/Возможный механизм взаимодействия Влияние на уровни лекарственного средства.

Среднее отношение (90 % доверительный интервал)a,b Рекомендации по совместному применению с препаратом Эпклюза Активный компонент Сmax AUC Cmin СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ КИСЛОТНОСТЬ Растворимость велпатасвира уменьшается с увеличением pH. Лекарственные средства, способные увеличивать pH желудка, могут снизить концентрацию велпатасвира. Антациды Например, гидроксид алюминия или магния;

карбонат кальция (Повышение pH желудка) Взаимодействие не исследовалось.

Ожидается:

↔ Софосбувир

↓ Велпатасвир Рекомендуется сделать перерыв в 4 часа между приёмом антацида и препарата Эпклюза. Антагонисты H2-гистаминовых рецепторов Фамотидин (40 мг раз в сутки)/ софосбувир/велпатасвир (400/ 100 мг однократная доза)с

Фамотидин одновременно с препаратом Эпклюзаd

Ниметидине

Низатидине

Ранитидине

(Повышение pН желудка) Софосбувир ↔ ↔ Антагонисты Н2-рецепторов могут применяться одновременно или с временными интервалами с препаратом Эпклюза в дозе, которая не превышает дозы, сопоставимые с фамотидином 40 мг, дважды в сутки. Велпатасвир ↓ 0,80

(0,70, 0,91) ↓ 0,81

(0,71, 0,91) Фамотидин (40 мг раз в сутки)/ софосбувир/велпатасвир (400/ 100 мг однократная доза)c

Фамотидин за 12 часов до препарата Эпклюза*d

(Повышение pH желудка) Софосбувир ↓ 0,77

(0,68, 0,87) ↓ 0,80

(0,73, 0,88) Велпатасвир ↔ ↔ Ингибиторы протонной помпы Омепразол (20 мг один раз в сутки)/ софосбувир/велпатасвир (400/ 100 мг однократная доза, на голодный желудок)с

Омепразол одновременно с препаратом Эпклюза*d

Лансопразолe

Рабепразолe

Пантопразоле

Эзомепразоле

(Повышение pН желудка) Софосбувир ↓ 0,66

(0,55, 0,78) ↓ 0,71

(0,60, 0,83) Не рекомендуется принимать совместно с ингибиторами протонной помпы. 13 том случае, когда рассматривается совместный приём, препарат Эпклюза необходимо принимать с едой, за 4 часа до ингибитора протонной помпы в максимальных дозах, сопоставимых с 20 мг омепразола. Велпатасвир ↓ 0,63

(0,50, 0,78) ↓ 0,64

(0,52, 0,79) Омепразол (20 мг один раз в стуки)/ софосбувир/ велпатасвир (однократная доза 400/ 100 мг после еды)с Софосбувир ↓ 0,79

(0,68, 0,92) ↔ Омепразол через 4 часа после приёма препарата

Опклюза*d

(Повышение pH желудка) Велпатасвир ↓ 0,67

(0,58, 0,78) ↓ 0,74

(0,63, 0,86) ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Амиодарон Взаимодействие не исследовалось. Неизвестен эффект на концентрации амиодарона. велпатасвира и софосбувира. Использовать только в случае отсутствия альтернативы. Рекомендуется тщательный мониторинг, если данный лекарственный препарат применяется одновременно с препаратом Эпклюза (см. раздел "Побочное действие"). Дигоксин Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром.

Ожидается:

↔ Софосбувир Одновременное применение препарата Эпклюза с дигоксином может привести к повышению концентрации дигоксина. При совместном применении дигоксина с препаратом Эпклюза следует соблюдать осторожность, и рекомендуется регулярный контроль терапевтической концентрации дигоксина. Дигоксин (0.25 мг однократная доза)/ велпатасвир (100 мг однократная доза) Эффект, оказываемый на экспозицию велпатасвира не изучался

Ожидается:

↔Велпатасвир (Ингибирование Р-гликопротеина) Наблюдается:

Дигоксин ↑ 1,9

(1,7, 2,1) ↑ 1,3

(1,1, 1,6) АНТИКОУГУЛЯНТЫ Дабигатрана этексилат

(Ингибирование Р-гликопротеина) Взаимодействие не исследовалось.

Ожидается:

↑ Дабигатран

↔ Софосбувир

↔ Велпатасвир При совместном применении дабигатрана этексилата с препаратом Эпклюза рекомендуется проводить клинический мониторинг с целью обнаружения признаков кровотечения и анемии. Анализ на свёртываемость крови помогает выявить пациентов с повышенным риском кровотечения в связи с усилением воздействия дабигатрана. Антагонисты витамина К Взаимодействие не исследовалось. При использовании совместно со всеми антагонистами витамина К требуется тщательный мониторинг МНО. Это связано с изменением функции печени во время лечения с применением препарата Эпклюза. ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Карбамазепин

Фенитоин

Фенобарбитал

(Индукция Р-гликопротеина и ферменты системы цитохрома) Взаимодействие не исследовалось.

Ожидается:

↓ Софосбувир

↓ Велпатасвир Препарат Эпклюза противопоказан в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином, которые являются сильными индукторами P-gp и цитохрома Р450 (см. радел "Противопоказания"). Окскарбазепин

(Индукция Р-гликопротеина и ферментов системы цитохрома) Взаимодействие не исследовалось.

Ожидается:

↓ Софосбувир

↓ Велпатасвир Считается, что совместное применение препарата Эпклюза с окскарбазепином понижает концентрацию софосбувира и велпатасвира. что приведёт к снижению терапевтического эффекта препарата Эпклюза.

Одновременный приём не рекомендуется (см. раздел "Особые указания"). ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА Кетоконазол Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром.

Ожидается:

↔ Софосбувир Корректировка дозы препарата Эпклюза или кетоконазола не требуется. Кетоконазол (200 мг дважды в сутки)/ велпатасвир (100 мг однократная доза)*d Эффект на экспозицию кетоконазола не исследовался.

Ожидается:

↔ Кетоконазол (Ингибирование Р-гликопротеина и ферментов системы цитохрома)

Итраконазолe

Вориконазолe

Позаконазолe

Изавуконазолe Наблюдается:

Велпатасвир ↑ 1,3

(1,0, 1,6) ↑ 1,7

(1,4, 2,2) АНТИМИКОБАKTEPИAЛЬНЫЕ СРЕДСТВА Рифампицин (600 мг один раз в стуки)/ софосбувир (однократная доза 400 мг)d Эффект, оказываемый на экспозицию рифампицина не изучался.

Ожидается:

↔ Рифампицин Совместное применение препарата Эпклюза с рифампицином, мощным индуктором Р-гликопротеина и цитохрома Р450 противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). (Индукция Р-гликопротеина и ферментов системы цитохрома) Наблюдается: Софосбувир ↓ 0,23

(0,19, 0,29) ↓ 0,28

(0,24, 0,32) Рифампицин (600 мг один раз в стуки)/ велпатасвир (однократная доза 100 мг) Эффект, оказываемый на экспозицию рифампицина не изучался.

Ожидается:

↔ Рифампицин (Индукция Р-гликопротеина и ферментов системы цитохрома) Наблюдается:

Велпатасвир ↓ 0,29

(0,23, 0,37) ↓ 0,18

(0,15, 0,22) Рифабутин

Рифапентин Взаимодействие не исследовалось.

Ожидается:

↓ Софосбувир

↓ Вeлпатасвир Совместное применение препарата Эпклюза с рифабутином, мощным индуктором Р-гликопротеина и цитохрома Р450 противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Считается, что совместное применение препарата Эпклюза с рифапентином понижает концентрацию софосбувира и велпатасвира. что приведёт к снижению терапевтического эффекта препарата Эпклюза. Одновременный приём не рекомендуется (см. раздел "Особые указания"). (Индукция Р-гликопротеина и ферментов системы цитохрома) ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ТРАНСКРИПТАЗЫ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ Тенофовира дизопроксила фумарат Препарат Эпклюза продемонстрировал повышение экспозиции тенофовира (ингибирование Р-гликопротеина). Повышение экспозиции тенофовира (AUC и Сmax) приблизительно составило 40-80 % во время совместного применения с препаратом Эпклюза и тенофовира дизопроксила фумарат/эмтрицитабин в различных схемах лечения ВИЧ.

Пациенты, получающие одновременно тенофовира дизопроксила фумарат и препарат Эпклюза, должны подвергаться мониторингу на выявление нежелательных реакций, связанных е тенофовира дизопроксила фумаратом. См. инструкцию по медицинскому применению препаратов, содержащих тенофовира дизопроксила фумарат, для получения рекомендаций по мониторингу функции почек (см. раздел "Особые указания"). Эфавиренз/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (600/ 200/ 300 мг один раз в сутки)/ софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг один раз в сутки)c,d Эфавиренз ↔ ↔ ↔ Совместное применение препарата Эпклюза с препаратами эфавиренз/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат ожидаемо снизит концентрацию велпатасвира.

Совместное применение препарата Эпклюза в схемах, содержащих эфавиренз, не рекомендуется (см. раздел "Особые указания"). Софосбувир ↑1,4

(1,1, 1,7) ↔ Велпатасвир ↓ 0,53

(0,43, 0,64) ↓ 0,47

(0,39, 0,57) ↓0,43

(0,36, 0,52) Эмтрицитабин/ рилпивирин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/ 25/ 300 мг один раз в сутки)/ софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг один раз в сутки)c,d Рилпивирин ↔ ↔ ↔ Корректировка дозы препарата Эпклюза или эмтрицитабин/рилпивирин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется. Софосбувир ↔ ↔ ↔ Велпатасвир ↔ ↔ ↔ ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛEЧEHИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ Атазанавир, усиленный ритонавиром (300/ 100 мг один раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг один раз в сутки)/ софосбувир / велпатасвир (400 / 100 мг один раз/сутки)с,d Атазанавир ↔ ↔ ↑1,4

(1,2, 1,6) Корректировка дозы препарата Эпклюза*, атазанавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат Ритонавир ↔ ↑ 1,3

(1,5, 1,4) Софосбувир ↔ ↔ Велпатасвир ↑ 1,6

(1,4, 1,7) ↑ 2,4

(2,2, 2,6) ↑ 4,0

(3,6, 4,5) Дарунавир, усиленный ритонавиром (800 мг/ 100 мг один раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/ 300 мг один раз в сутки) / софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг один раз в сутки)c,d Дарунавир ↔ ↔ ↔ Корректировка дозы препарата Эпклюза, дарунавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется. Ритонавир ↔ ↔ ↔ Софосбувир ↓ 0,62

(0,54, 0,71) ↓ 0,72

(0,66, 0,80) Велпатасвир ↓ 0,76

(0,65, 0,89) ↔ ↔ Лопинавир, усиленный ритонавиром (4x200 мг/ 50 мг один раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг один раз в сутки) / софосбувир/ велпатасвир (400/100 мг один раз в сутки)с,d Лопинавир ↔ ↔ ↔ Корректировка дозы препарата Эпклюза, лопинавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется. Ритонавир ↔ ↔ Софосбувир ↓ 0,59

(0,49 0,71) ↓ 0,7

(0,6, 0,8) Велпатасвир ↓ 0,70

(0,59, 0,83) ↔ ↑ 1,6

(1,4, 1,9) ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛEЧEHИЯ ВИЧ: ИHГБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ Ралтегравир (400 мг дважды в сутки )g + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг один раз в сутки) / софосбувир/ велпатасвир (400/100 мг один раз в сутки)c,d Ралтегравир ↔ ↔ ↓ 0,79

(0,42, 1,5) Корректировка дозы препарата Эпклюза, ралтегравира или эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется Софосбувир ↔ ↔ Велпатасвир ↔ ↔ ↔ Элвитегравир/ кобицистат/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (150/ 150/200/ 10 мг один раз в сутки)/ софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг один раз в сутки)c,d Элвитегравир ↔ ↔ ↔ Корректировка дозы препарата Эпклюза или элвитегравир/ кобицистат/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется. Кобицистат ↔ ↔ ↑ 2,0

(1,7, 2,5) Тенофовира алафенамид ↔ ↔ Софосбувир ↔ ↑ 1,4

(1,2, 1,5) Велпатасвир ↑ 1,3

(1,2, 1,5) ↑ 1,5

(1,4, 1,7) ↑ 1,6

(1,4, 1,8) Элвитегравир/ кобицистат/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (150/ 150/ 200/ 300 мг один раз в сутки)/ софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг один раз в сутки)c, d Элвитегравир ↔ ↔ ↔ Корректировка дозы препарата Эпклюза или элвитегравир/ кобицистат/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется. Кобицистат ↔ ↔ ↑ 1,7

(1,5, 1,9) Софосбувир ↔ ↔ Велпатасвир ↔ ↔ ↑ 1,4

(1,2, 1,5) Долутегравир (50 мг один раз в сутки)/ софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг один раз в сутки) Долутегравир ↔ ↔ ↔ Корректировка дозы препарата Эпклюза или долутегравира не требуется. Софосбувир ↔ ↔ Велпатасвир ↔ ↔ ↔ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ Зверобой продырявленный

(Индукция Р-гликопротеина и ферментов системы цитохрома) Взаимодействие не исследовалось.

Ожидается:

↓ Софосбувир

↓ Велпатасвир Совместное применение препарата Эпклюза со зверобоем продырявленным, мощным индуктором Р-гликопротеина и цитохрома Р450 противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). ИНГИБИТОРЫ РЕДУКТАЗЫ, ГМГ-КоА Розувастатин Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром.

Ожидается:

↔ Софосбувир Совместное применение препарата Эпклюза и розувастатина может увеличить концентрацию розувастатина, и таким образом увеличить риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Розувастатин в дозе, не превышающей 10 мг, может применяться с препаратом Эпклюза. Розувастатин (10 мг однократная доза)/ велпатасвир (100 мг один раз в сутки)d Наблюдается: Розувастатин ↑ 2,6

(2,3, 2,9) ↑ 2,7

(2,5, 2,9) (Ингибирование ОАТР1В и BCRP) Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира, не изучался

Ожидается:

↔ Велпатасвир Правастатин Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром.

Ожидается:

↔ Софосбувир Корректировка дозы препарата Эпклюза или правастатина не требуется. Правастатин (40 мг однократная доза)/ велпатасвир (100 мг один раз в сутки )d Наблюдается:

Правастатин ↑ 1,3

(1,1, 1,5) ↑ 1,4

(1,2, 1,5) (Ингибирование ОАТР1В) Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира, не изучался

Ожидается:

↔ Велпатасвир Другие статины Ожидается:

↑ Статины Взаимодействия с другими ингибиторами редуктазы ГМГ-КоА не могут исключаться. При совместном применении с препаратом Эпклюза следует рассматривать уменьшение дозы статинов. также следует проводить тщательный мониторинг нежелательных реакций, связанных с приёмом статинов. НАРКОТИЧЕСКИЕ AHAЛЬГЕТИКИ Метадон

(Поддерживающая терапия метадоном (30-130 мг/сутки)/ софосбувир (400 мг один раз/сутки )d R-метадон ↔ ↔ ↔ Корректировка дозы препарата Эпклюза или метадона не требуется. S-метадон ↔ ↔ ↔ Софосбувир ↔ ↑ 1,3

(1,0, 1,7) Метадон Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира, не изучался.

Ожидается:

↔ Велпатасвир ИММУНОДЕПРЕССАНТЫЫ Циклоспорин (600 мг однократная доза)/ софосбувир (400 мг однократная доза)f Циклоспорин ↔ ↔ Корректировка дозы препарата Эпклюза или циклоспорина не требуется. Софосбувир ↑ 2,5

(1,9, 3,5) ↑ 4,5

(3,3, 6,3) Циклоспорин (600 мг однократная доза)f/ велпатасвир (100 мг однократная доза)d Циклоспорин ↔ ↓ 0,88

(0,78, 1,0) Велпатасвир ↑ 1,6

(1,2, 2,0) ↑ 2,0

(1,5, 2,7) Такролимус (5 мг однократная доза)f/ cофосбувир (400 мг однократная доза)d Такролимус ↓ 0,73

(0,59, 0,90) ↑ 1,1

(0,84, 1,4) Корректировка дозы препарата Эпклюза или такролимуса не требуется. Софосбувир ↓ 0,97

(0,65, 1,4) ↑ 1,1

(0,81, 1,6) Такролимус Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира. не изучался.

Ожидается:

↔ Велпатасвир ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРОЦЕПТИВЫ Норгэстимат/ этинилэстрадиол (норгэстимат 0,180 мг/ 0,215 мг/ 0,25 мг/ этинилэстрадиол 0,025 мг)/ софосбувир (400 мг раз в сутки )d Норэлгестромин ↔ ↔ ↔ Корректировка дозы пероральных контрацептивов не требуется. Норгестрел ↔ ↑ 1,2

(0,98, 1,5) ↑ 1,2

(1,0, 1,5) Этинилэстрадиол ↔ ↔ ↔ Норгэстимат/ этинилэстрадиол (норгэстимат 0,180 мг/ 0,215 мг/ 0,25 мг/ этинилэстрадиол 0,025 мг)/ велпатасвир (100 мг раз в сутки )d Норэлгестромин ↔ ↔ ↔ Норгестрел ↔ ↔ ↔ Этинилэстрадиол ↑ 1,4

(1,2, 1,7) ↔ ↓ 0,83

(0,65, 1,1) a. Среднее соотношение (90 % ДИ) фармакокинетики совместно вводимого препарата с исследуемым лекарственным препаратом в отдельности или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1,00

b. Все исследования межлекарственных взаимодействий проводились с участием здоровых добровольцев.

c. Принимаемый в составе препарата Эпклюза.

d. Отсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 70-143 %.

e. Эти препараты относятся к классу, в котором представляется возможным предвидеть подобные случаи взаимодействия.

f. Пределы биоэквивалентности/эквивалентности составляют 80-125 %.

g. Отсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 50-200 %.

Особые указания

Препарат Эпклюза не следует одновременно применять с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир.

Тяжелая брадикардия и блокада сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) или синоатриальная блокада)

Наблюдались случаи тяжёлой брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) или синоатриальная блокада) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном, независимо от других лекарственных препаратов, замедляющих частоту сердечных сокращений. Механизм действия не был установлен.

Сопутствующий приём амиодарона был ограничен в ходе клинической разработки софосбувира. Такие случаи потенциально представляют угрозу для жизни, поэтому амиодарон должен применяться у пациентов, которые принимают препарат Эпклюза, только в случае если другие альтернативные антиаритмические виды лечения не переносятся или противопоказаны.

В случае если сопутствующий приём амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг пациентов, которые начинают приём препарата Эпклюза. Пациенты, которые находятся в группе высокого риска возникновения брадиаритмии, должны находиться под непрерывным мониторингом в течение 48 часов в надлежащих клинических условиях.

Ввиду продолжительного периода полувыведения амиодарона, соответствующий мониторинг также должен осуществляться у пациентов, которые прекратили приём амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать приём препарата Эпклюза.

Всех пациентов, принимающих препарат Эпклюза в комбинации с амиодароном, независимо от приёма других препаратов, понижающих частоту сердечных сокращений, следует также предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) или синоатриальная блокада) и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения.

Пациенты с неудачей лечения терапией по схеме, включающей NS5A

Клинические данные, подтверждающие эффективность софосбувира/велпатасвира для лечения пациентов, продемонстрировавших отсутствие результатов предыдущего лечения режимом, включающим другой ингибитор NS5A, отсутствуют. Тем не менее, на основании вариантов, связанных с резистентностью к NS5A. обычно наблюдавшихся у пациентов с неэффективностью предыдущего лечения, включающего другой ингибитор NS5A, фармакологии велпатасвира in vitro, а также результатов лечения в исследованиях ASTRAL с применением софосбувира/велпатасвира у пациентов, ранее не получавших лечение с применением NS5A, и исходно имевших варианты, связанные с резистентностью к NS5A. лечение с применением препарата Эпклюза + РБВ в течение 24 недель может быть рассмотрено для пациентов с неудачей предыдущего лечения, включающего NS5A и с высоким риском прогрессирования клинического заболевания при отсутствии альтернативных вариантов лечения.

Почечная недостаточность

Для пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции почек, корректировка дозы препарата Эпклюза не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (расчётная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] < 30 мл/мин/1,73 м2) или терминальной стадией хронической почечной недостаточности (терминальная стадия ХПН), требующей гемодиализа, безопасность препарата Эпклюза не оценивалась. При использовании препарата Эпклюза в комбинации с рибавирином у пациентов с клиренсом креатинина (КК) < 50 мл/мин необходимо также ознакомиться с краткой характеристикой лекарственного препарата рибавирина (см. раздел "Фармакологические свойства").

Применение совместно с умеренными индукторами Р-гликопротеина или умеренными индукторами цитохрома Р450

Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина или умеренными индукторами цитохрома Р450 (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз), могут вызывать снижение концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического действия препарата Эпклюза. Совместное применение препарата Эпклюза с такими препаратами не рекомендуется (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Применение совместно с некоторыми схемами антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ

Препарат Эпклюза увеличивает экспозицию тенофовира, особенно при совместном применении со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовира дизопроксил фумарат и фармакокинетические усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксил фумарата на фоне применения препарата Эпклюза и фармакокинетического усилителя не установлена. Потенциальные риски и польза, связанные с одновременным приёмом препарата Эпклюза и комбинированного препарата с фиксированными дозами, содержащего элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат или с приёмом тенофовира дизопроксил фумарата, который назначается совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), должны рассматриваться, особенно у пациентов с повышенным риском почечной дисфункции.

Пациенты, принимающие препарат Эпклюза совместно с такими препаратами, как элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат или тенофовира дизопроксил фумарат и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ, должны наблюдаться на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с тенофовиром.

Для ознакомления с рекомендациями по контролю функции почек см. инструкцию по применению препаратов, в состав которых входят тенофовира дизопроксила фумарат, эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат.

Применение у пациентов с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом может отмечаться улучшение контроля глюкозы, что может приводить к симптоматической гипогликемии после начала лечения препаратами прямого противовирусного действия для лечения гепатита С.

Следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих лечение препаратами прямого противовирусного действия, особенно в течение первых 3 месяцев, и при необходимости менять лекарственную терапию сахарного диабета. Врач, отвечающий за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован о начале противовирусной терапии гепатита С препаратами прямого действия.

Ко-инфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита В)

Во время или после приёма противовирусных препаратов прямого действия сообщалось о случаях повторной активации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых привели к фатальным исходам. Скрининг на выявление ВГВ должен проводиться для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующие ко-инфекции ВГС/ВГВ, имеют риск повторной активации ВГВ, поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами.

Цирроз класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт

Безопасность и эффективность препарата Эпклюза не оценивалась у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (см. разделы "Фармакологические свойства" и "Побочное действие").

Пациенты, перенесшие трансплантацию печени

Безопасность и эффективность препарата Эпклюза у пациентов, инфицированных ВГС, перенесших трансплантацию печени, не оценивалась. При принятии решения относительно лечения с применением препарата Эпклюза согласно рекомендуемому дозированию (см. раздел "Способ применения и дозы"), следует руководствоваться оценкой потенциальных рисков и пользы для каждого пациента.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат Эпклюза не оказывает или оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг+400 мг.

По 28 таблеток во флакон белого цвета, вместимостью 75 мл из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП), запаянный алюминиевой фольгой, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.

Свободное пространство флакона заполняют упаковочным материалом из полиэфирного волокна.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

Хранение

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Производитель

Gilead Sciences Ireland UC,

Ирландия

Ссылки на отдельные разделы инструкции препарата ЭПКЛЮЗА