ЭПИТЕРРА ЛОНГ - Фармакокинетика

Биодоступность леветирацетама в лекарственной форме таблетки пролонгированного действия схожа с биодоступностью леветирацетама в лекарственной форме таблетки с немедленным высвобождением. Фармакокинетические показатели леветирацетама носят линейный характер и имеют низкую внутри- и межгрупповую изменчивость. Фармакокинетические показатели такие, как площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) и максимальная концентрация в плазме крови (Сmах), пропорциональны при однократном приёме внутрь доз 1000 мг, 2000 мг и 3000 мг. Период полувыведения (T½) леветирацетама — 7 часов.

Всасывание и распределение

После приёма внутрь леветирацетам почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Леветирацетам незначительно связывается с белками плазмы крови (менее 10 %). Объём распределения близок к объёму внутриклеточной и внеклеточной воды.

Cmaxлеветирацетама в плазме крови достигается примерно через 4 ч после приёма внутрь таблеток пролонгированного действия, что примерно на 3 ч дольше, чем при приёме таблетки с немедленным высвобождением.

AUC и Cmax леветирацетама при однократном приёме внутрь двух таблеток пролонгированного действия в дозе 500 мг один раз в сутки сопоставимы с приёмом внутрь таблеток с немедленным высвобождением в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Степень воздействия (AUC0-24) леветирацетама при многократном приёме таблеток пролонгированного действия близка к AUC0-24 при многократном применении таблеток с немедленным высвобождением. Cmax и Сmin леветирацетама были ниже на 17 % и 26% соответственно при многократном применении таблеток пролонгированного действия по сравнению с многократным применением таблеток с немедленным высвобождением.

При приёме леветирацетама после приёма пищи с высоким содержанием жиров, после высококалорийного завтрака Сmах и среднее время достижения Сmах (Tmax) увеличиваются. Tmax увеличивается на 2 ч после приёма пищи.

Прием 2 таблеток пролонгированного действия в дозе 750 мг леветирацетама биоэквивалентен одновременному применению 3 таблеток пролонгированного действия в дозе 500 мг.

Метаболизм

Леветирацетам не подвергается значительному метаболизму в организме человека. Основной путь метаболизма — это ферментативный гидролиз ацетамидной группы, с помощью которого синтезируются карбоновые кислоты метаболитов, первичный метаболит USB L057 (24 % от дозы), который не зависит от активности изоферментов цитохрома P450 печени. Метаболит USB L057 не обладает фармакологической активностью. Были также идентифицированы два второстепенных метаболита. Один образуется в результате гидроксилирования 2-оксо-пирролидонового кольца (2 % дозы), а другой — в результате открытия 2-оксо-пирролидонового кольца в положении 5 (1 % от дозы). Энантиомерных взаимопревращений леветирацетама или его основного метаболита не существует.

In vitro, а также в естественных условиях леветирацетам и его первичный метаболит не подавляли активность систем изоферментов цитохрома P450 (CYP3A4, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 1А2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Кроме того, in vitro леветирацетам не влияет на глюкуронидацию вальпроевой кислоты.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или вовсе не влиял на активность изоферментов СYР1А2, SULT1E1 и UGT1A1. Леветирацетам слабо индуцировал активность изоферментов СYР2В6 и СYР3А4.

Данные о лекарственном взаимодействии с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином in vitro и in vivo показывают, что значимой индукции ферментов in vivo не ожидается. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами или взаимодействие других веществ с леветирацетамом маловероятно.

Выведение

T½ леветирацетама у взрослых составляет 7±1 ч и не зависит от способа введения и режима дозирования. Средний общий клиренс составляет 0,96 мл/мин/кг, а почечный клиренс — 0,6 мл/мин/кг. Леветирацетам выводится почками посредством клубочковой фильтрации с последующей частичной канальцевой реабсорбцией. Метаболит ucb L057 выводится с помощью клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции с почечным клиренсом 4 мл/мин/кг. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина (КК). Клиренс леветирацетама снижается у пациентов с нарушенной функцией почек.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста недостаточно фармакокинетических данных о применении леветирацетама в лекарственной форме таблетки пролонгированного действия.

У пожилых пациентов (61-88 лет) с КК 30-74 мл/мин по сравнению со здоровыми добровольцами при применении суточной дозы в 2 приёма в течение 10 дней общий клиренс снижался на 38 %, продолжительность T½ леветирацетама увеличивалась на 2,5 ч.

У пациентов с нарушениями функции печени лёгкой и средней степени значимых изменений клиренса леветирацетама не обнаружено. При тяжёлых нарушениях функции печени клиренс леветирацетама снижается более чем на 50 % из-за сопутствующей почечной недостаточности.

У женщин по сравнению с мужчинами выше AUC (18 и 8 % соответственно) и Сmах (30 и 21 % соответственно). Тем не менее, клиренс препарата с поправкой на массу тела был сопоставим.

У пациентов с лёгким нарушением функции почек (КК 50-80 мл/мин) клиренс леветирацетама снижается на 40 %, при нарушении средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) — на 50 %, при нарушении тяжёлой степени (КК менее 30 мл/мин) — на 60 %. При анурии (терминальная стадия почечной недостаточности) общий клиренс снизился на 70 % по сравнению со здоровыми пациентами (КК более 80 мл/мин). Примерно 50 % леветирацетама удаляется из организма во время стандартной 4-х часовой процедуры гемодиализа.

У пациентов с печёночной недостаточностью легкой (класс А, 5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и средней (класс В, 7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степенью тяжести фармакокинетика леветирацетама не изменялась. У пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени (класс С, более 10 баллов по шкале Чайлд-Пью) общий клиренс составляет 50 % от нормы за счёт снижения почечного клиренса. Коррекция дозы не требуется для пациентов с печёночной недостаточностью.

На страницу препарата ЭПИТЕРРА ЛОНГ

Предыдущий пункт описания препарата ЭПИТЕРРА ЛОНГ

Следующий пункт описания препарата ЭПИТЕРРА ЛОНГ