ЭНПЛЕЙТ - Фармакодинамика

Ромиплостим производится путём рекомбинантной ДНК-технологии с использованием штамма Escherichia coli (Е. Coli).

Фармакодинамика

Ромиплостим представляет собой Fc-пептидилированный белок (пептидное антитело), участвующий в проведении сигнала и активации внутриклеточной транскрипции посредством связывания с рецепторами тромбопоэтина (ТПО) (также известный как cMpl) и индуцирующий увеличение образования тромбоцитов. Молекула пептидного антитела состоит из Fc-фрагмента человеческого иммуноглобулина IgGl, в которой каждая одноцепочечная субъединица соединена ковалентной связью в С-конце с пептидной цепью, содержащей 2 ТПО рецептор-связывающих фрагмента. Аминокислотная последовательность ромиплостима не гомологична аминокислотной последовательности эндогенного ТПО. В доклинических и клинических исследованиях не отмечалось перекрёстной реакции антител к ромиплостиму с эндогенным ТПО. Клиническая эффективность

Эффективность и безопасность ромиплостима оценивалась при продолжительности лечения до 5 лет. В клинических исследованиях лечение ромиплостимом приводило к дозозависимому повышению количества тромбоцитов. Время достижения максимального эффекта относительно количества тромбоцитов составляло около 10-14 дней и не зависело от дозы. После однократного подкожного введения ромиплостима в дозе от 1 до 10 мкг/кг у пациентов с идиопатической (иммунной) тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), пик количества тромбоцитов превышал в 1,3-14,9 раз исходное количество тромбоцитов в течение 2-3 недель. Ответ на лечение у всех пациентов был разным. У большинства пациентов с ИТП, получавших в течение 6 недель ромиплостим в диапазоне доз от 1 до 3 мкг/кг, количество тромбоцитов варьировало в пределах от 50 до 450 × 10 %. Из 271 пациента с ИТП, получавшего ромиплостим в клинических исследованиях, 55 человек (20 %) были в возрасте 65 лет и старше, и 27 человек (10 %) — в возрасте 75 лет и старше. В плацебо-контролируемых исследованиях никаких различий в безопасности и эффективности между пожилыми и молодыми пациентами выявлено не было.

Результаты фундаментальных плацебо-контролируемых исследований

Безопасность и эффективность ромиплостима была оценена в двух плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях у взрослых пациентов с ИТП, получивших, по крайней мере, один курс лечения перед тем, как принять участие в исследовании, и представлявших полный спектр группы пациентов с ИТП. Оба исследования проводились по сходному дизайну. Пациенты (старше 18 лет) были рандомизированы в соотношении 2:1 и получали стартовую дозу ромиплостима 1 мкг/кг или плацебо соответственно. В течение 24 недель пациентам еженедельно проводилась однократная инъекция.

Дозы корректировались с целью поддержания количества тромбоцитов (от 50 до 200 × 10 %). В обоих исследованиях эффективность определялась по увеличению числа пациентов, у которых было достигнуто стойкое повышение количества тромбоцитов. Средняя еженедельная доза у пациентов со спленэктомией составила 3 мкг/кг, и 2 мкг/кг — у пациентов с сохраненной селезенкой. В обоих исследованиях значительно большая часть пациентов, получавших ромиплостим, продемонстрировали стойкий ответ в виде увеличения количества тромбоцитов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях после первых 4-х недель применения ромиплостима, количество тромбоцитов поддерживалось на уровне > 50 × 10 % у 50 — 70% пациентов в течение 6-месячного периода лечения. В группе плацебо в течение 6-месячного периода лечения только у 0 — 7 % пациентов было отмечено увеличением количества тромбоцитов. В обоих исследованиях пациенты, уже получающие терапию по поводу ИТП по установленной схеме, продолжали применять данные препараты в течение всего периода исследования (кортикостероиды, даназол и/или азатиоприн). В начале исследования терапию препаратами для лечения ИТП (преимущественно кортикостероиды) получали 21 пациент с сохраненной селезенкой и 18 пациентов, перенесших спленэктомию. У всех пациентов (100 %) после спленэктомии, получавших ромиплостим, стало возможным снижение дозы кортикостероидов более чем на 25 %, или даже отмена стандартной терапии для лечения ИТП в конце лечения, в сравнении с 17 % пациентов, получавших плацебо. У 73 % пациентов с сохраненной селезенкой, соотношении 2:1 и получали стартовую дозу ромиплостима 1 мкг/кг или плацебо соответственно. В течение 24 недель пациентам еженедельно проводилась однократная инъекция.

Дозы корректировались с целью поддержания количества тромбоцитов (от 50 до 200 × 10 %).

В обоих исследованиях эффективность определялась по увеличению числа пациентов, у которых было достигнуто стойкое повышение количества тромбоцитов. Средняя еженедельная доза у пациентов со спленэктомией составила 3 мкг/кг, и 2 мкг/кг — у пациентов с сохраненной селезенкой. В обоих исследованиях значительно большая часть пациентов, получавших ромиплостим, продемонстрировала стойкий ответ в виде увеличения количества тромбоцитов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях после первых 4-х недель применения ромиплостима, количество тромбоцитов поддерживалось на уровне > 50 × 10 % у 50 — 70% пациентов в течение 6-месячного периода лечения. В группе плацебо в течение 6-месячного периода лечения только у 0 — 7 % пациентов было отмечено увеличением количества тромбоцитов. В обоих исследованиях пациенты, уже получающие терапию по поводу ИТП по установленной схеме, продолжали применять данные препараты в течение всего периода исследования (кортикостероиды, даназол и/или азатиоприн). В начале исследования терапию препаратами для лечения ИТП (преимущественно кортикостероиды) получали 21 пациент с сохраненной селезенкой и 18 пациентов, перенесших спленэктомию. У всех пациентов (100 %) после спленэктомии, получавших ромиплостим, стало возможным снижение дозы кортикостероидов более чем на 25 %, или даже отмена стандартной терапии для лечения ИТП в конце лечения, в сравнении с 17 % пациентов, получавших плацебо. У 73 % пациентов с сохраненной селезенкой, получавших ромиплостим, стало возможным снижение дозы более чем на 25 %, или даже отмена стандартной терапии для лечения ИТП в конце лечения, в сравнении с 50 % пациентов, получавших плацебо.

Применение ромиплостима для лечения ИТП у пациентов с сохраненной селезенкой в сравнении со стандартной терапией

В рандомизированном исследовании сравнения применения ромиплостима и стандартной терапии у пациентов с сохраненной селезенкой,

продолжительностью 52 недели, эффективность ромиплостима была значительно выше по сравнению со стандартной терапией, то есть в группе ромиплостима у пациентов отмечалось меньшее количество показаний к спленэктомии и неэффективности лечения. Общий процент показаний к спленэктомии был значительно ниже в группе ромиплостима, по сравнению с группой, получающей стандартную терапию: 8,9 % (14 из 157 пациентов) в группе ромиплостима по сравнению с 36,4 % (28 из 77 пациентов) в группе стандартной терапии.

Общий процент пациентов с неэффективностью лечения был значительно ниже в группе ромиплостима, чем в группе стандартной терапии: 11,5 % (18 из 157 пациентов) в группе ромиплостима по сравнению с 29,9 % (23 из 77 пациентов) в группе стандартной терапией.

В данном исследовании у 157 пациентов, рандомизированных в группу

ромиплостима, общая средняя экспозиция к ромиплостиму для 154 пациентов составила 52 недели, в диапазоне от 2 до 53 недель. Наиболее часто использовали еженедельную дозу в диапазоне 3-5 мкг/кг (25 % — 75% соответственно, среднее значение 3 мкг/кг).

Открытое долгосрочное исследование эффективности

Пациентам, которые завершили предварительные исследования с ромиплостимом (включая исследования фазы 3), допускались к участию в долгосрочном открытом расширенном исследовании. У 292 взрослых пациентов, которые впоследствии были включены в расширенное исследование, количество тромбоцитов повышалось и, в дальнейшем, поддерживалось на стабильном уровне вне зависимости от того, получали пациенты ромиплостим или плацебо в предварительных плацебо-контролируемых исследованиях. У большинства пациентов после приёма одной из трёх доз ромиплостима, достигалось среднее значение количества тромбоцитов 50 × 109/л и этот уровень поддерживался на протяжении всего исследования при средней продолжительности применения

ромиплостима 78 недель и максимальной продолжительности 277 недель.

Случаи кровотечений

В течение всей клинической программы лечения ИТП наблюдалась обратная зависимость между случаями кровотечения и количеством тромбоцитов. Все клинически значимые случаи кровотечений (≥ 3 степени) происходили при уровне тромбоцитов < 30 × 109/л. Все случаи кровотечений ≥ 2 степени происходили при уровне тромбоцитов <50 × 10 %. Не было выявлено статистически значимых различий между всеми наблюдавшимися случаями кровотечений среди пациентов, получавших Энплейт или плацебо. В двух плацебо-контролируемых исследованиях у 9 пациентов отмечалось кровотечение, которое было расценено как серьёзное, (5 [6,0 %] ромиплостим, 4 [9.8%] плацебо;

относительный риск [ромиплостим/плацебо] = 0,59; 95 % доверительный интервал = (0,15; 2,31)). Случаи кровотечений 2 степени или выше отмечались у 15 % пациентов, получавших ромиплостим, и у 34 % пациентов, получавших плацебо (относительный риск; [ромиплостим/плацебо] = 0,35; 95 % доверительный интервал = (0.14; 0,85)).

На страницу препарата ЭНПЛЕЙТ

Предыдущий пункт описания препарата ЭНПЛЕЙТ

Следующий пункт описания препарата ЭНПЛЕЙТ