ЭНАБЛЕКС - Фармакокинетика

Всасывание

Средняя биодоступность дарифенацин в равновесном состоянии составляет 15 % для 7,5 мг и 19% для 15 мг.

После приёма внутрь полностью (>98 %) абсорбируется, хотя его биодоступность ограничивается вследствие метаболизма при «первом прохождении» через печень. После приёма таблеток пролонгированного действия максимальные концентрации в плазме крови (Сmax) достигаются приблизительно через 7 часов;

равновесное состояние концентраций в плазме достигается на 6 день применения. В равновесном состоянии околопиковые колебания концентрации дарифенацина незначительны (максимальные флуктуационные значения составляют 0,87 для 7,5 мг и 0,76 для 15 мг);

таким образом, поддержание терапевтической концентрации в плазме обеспечивается в течение интервала между приёмами препарата. Прием пищи не оказывал влияния на фармакокинетические параметры дарифенацина при многократном применении таблеток пролонгированного действия.

Распределение

Дарифенацин является липофильным веществом и связывается с белками плазмы (преимущественно с альфа-1 кислым гликопротеином) на 98 %. Объём распределения в равновесном состоянии (Vss) составляет 163 л.

Биотрансформация/Метаболизм

После приёма внутрь дарифенацин интенсивно метаболизируется в печени. Метаболизм осуществляется при участии изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 системы цитохрома P450. Три главных пути метаболизма включают моногидроксилирование в дигидробензофурановом кольце;

раскрытие дигидробензофуранового кольца; N-дезалкилирование азотистого пирролидина. Начальные продукты гидроксилирования и N-дезалкилирования — главные циркулирующие метаболиты, но ни один из них не играет существенной роли в развитии клинического эффекта дарифенацина.

Вариабельность метаболизма:

у части людей (приблизительно 7 % европеоидной расы) наблюдается недостаточная активность изофермента CYP2D6 («медленные» метаболизаторы).

Метаболизм дарифенацина у «медленных» метаболизаторов будет осуществляться в основном при участии CYP3A4.

Людей с полноценной активностью изофермента CYP2D6 относят к «быстрым» метаболизаторам.

При применении дарифенацина (15 мг один раз в сутки) в равновесном состоянии соотношение значений Сmax и AUC «медленных» метаболизаторов к таковым у «быстрых» составляло 1,9 и 1,7 соответственно.

По данным популяционного анализа результатов фармакокинетических исследований средняя экспозиция в равновесном состоянии у «медленных» метаболизаторов была на 66 % выше, чем у «быстрых» метаболизаторов.

Однако учитывая клинический опыт и значительное совпадение между диапазонами экспозиции у двух популяций, коррекции режима дозирования препарата у «медленных» метаболизаторов не требуется.

Элиминация

После приёма внутрь у здоровых добровольцев около 60 % препарата выделяется с мочой и 40 % — с калом. В неизменённом виде экскретируется только 3 % препарата. Рассчитанный клиренс дарифенацина составляет 40 л/ч для «быстрых» метаболизаторов и 32 л/ч — для «медленных» метаболизаторов. При регулярном применении период полувыведения дарифенацина составляет приблизительно 13-19 часов.

Пол

Экспозиция дарифенацина у мужчин на 23 % ниже, чем у женщин. Поскольку в клинических исследованиях пол пациента не влиял на эффективность и безопасность применения препарата, коррекции режима дозирования в зависимости от пола не требуется.

Пациенты пожилого возраста

По данным популяционного анализа отмечается тенденция к уменьшению клиренса в зависимости от возраста после 60-летнего возраста (на 19 % за каждые 10 лет). Поскольку в клинических исследованиях возраст пациента не влиял на эффективность и безопасность применения препарата, коррекции режима дозирования в зависимости от возраста не требуется.

Дети

Фармакокинетические исследования дарифенацина у детей не проводились.

Почечная недостаточность

При применении дарифенацина в дозе 15 мг 1 раз/сут до достижения равновесного состояния у пациентов с различной степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина от 10 до 136 мл/мин) не было выявлено корреляции между почечной функцией и клиренсом дарифенацина.

Печеночная недостаточность

При применении дарифенацина в дозе 15 мг 1 раз/сут до достижения равновесного состояния у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не было выявлено изменений фармакокинетических параметров препарата.

У больных с нарушениями функции печени умеренной степени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отмечается уменьшение связывания препарата с белками плазмы крови. После связывания дарифенацина с белками плазмы рассчитанная величина экспозиции несвязанного дарифенацина у данной категории пациентов была в 4,7 раз выше, чем у лиц с нормальной функции печени.

На страницу препарата ЭНАБЛЕКС

Предыдущий пункт описания препарата ЭНАБЛЕКС

Следующий пункт описания препарата ЭНАБЛЕКС