ЭНАБЛЕКС - инструкция по применению

Навигация по инструкции препарата

1. Регистрационный номер
2. Торговое наименование
3. Международное непатентованное наименование
4. Лекарственная форма
5. Состав
6. Описание
7. Фармакотерапевтическая группа
8. Код АТХ
9. Фармакодинамика
10. Фармакокинетика
11. Показания к применению
12. Противопоказания
13. С осторожностью
14. Применение при беременности и в период грудного вскармливания
15. Способ применения и дозы
16. Побочное действие
17. Передозировка
18. Взаимодействие с другими лекарственными средствами
19. Особые указания
20. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
21. Форма выпуска
22. Хранение
23. Срок годности
24. Условия отпуска из аптек
25. Производитель

Регистрационный номер

ЛСР-006979/08

Торговое наименование

Энаблекс

Международное непатентованное наименование

Дарифенацин

Лекарственная форма

таблетки пролонгированного действия, покрытые плёночной оболочкой

Состав

1 таблетка пролонгированного действия, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

активное вещество: дарифенацина гидробромид 8,929 мг или 17,858 мг, что соответствует 7,5 мг или 15,0 мг дарифенацина основания;

вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат однозамещённый 74,671 мг или 65, 742 мг, гипромеллоза 114,4 мг, магния стеарат 2 мг;

состав оболочки: гипромеллоза 2910, полиэтиленгликоль 4000, тальк, титана диоксид (Е171).

Опадрай белый (00F18296) (гипромеллоза 2910, полиэтиленгликоль 4000, тальк, титана диоксид Е171) 8,5 мг или 8,1 мг;

Опадрай желтый (00F12951) (гипромеллоза 2910, полиэтиленгликоль 4000, тальк, железа оксид жёлтый Е172) 0 или 0,333 мг;

Опадрай красный (00F15613) (гипромеллоза 2910, полиэтиленгликоль 4000, тальк и железа оксид красный Е172) 0 или 0,066 мг.

Описание

Таблетки пролонгированного действия, покрытые плёночной оболочкой, 7,5 мг: круглые, слегка выпуклые, покрытые плёночной оболочкой белого цвета таблетки;

на одной стороне выдавлено "DF" и на другой — "7.5" (для таблеток дозировкой 7,5 мг).

Таблетки пролонгированного действия, покрытые плёночной оболочкой, 15 мг: круглые, слегка выпуклые, покрытые плёночной оболочкой светло-оранжевого цвета таблетки;

на одной стороне выдавлено "DF" и на другой — "15" (для таблеток дозировкой 15 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Спазмолитическое средство

Код АТХ

G04BD10

Фармакодинамика

Дарифенацин оказывает селективное блокирующее действие на М3-мускариновые рецепторы (в 9-59 раз избирательнее, чем на другие подтипы мускариновых рецепторов). М3-мускариновые рецепторы — это основной подтип холинорецепторов, контролирующий сокращение детрузора мочевого пузыря.

В цистометрических исследованиях у пациентов с непроизвольными сокращениями мочевого пузыря на фоне терапии дарифенацином наблюдается увеличение ёмкости мочевого пузыря за счёт повышения порога возникновения неравномерных сокращений и уменьшения частоты неравномерных сокращений детрузора.

При применении препарата в течение 12 месяцев у пациентов с непроизвольными сокращениями мочевого пузыря отмечается уменьшение частоты мочеиспусканий, императивных позывов к мочеиспусканию, эпизодов недержания мочи и увеличение среднего объёма мочи при опорожнении мочевого пузыря.

При регулярном применении дарифенацина в дозе 7,5 и 15 мг наблюдается достоверное снижение числа эпизодов недержания мочи (в неделю) через 2 недели после начала терапии, которое поддерживается в течение курса терапии.

При применении дарифенацина так же, как и других М-холиноблокаторов, наблюдается дозозависимое увеличение времени продвижения содержимого по толстому кишечнику и уменьшение слюноотделения.

Доклинические исследования свидетельствуют, что при концентрациях, эквивалентных терапевтическим, дарифенацин не оказывает никакого эффекта на ионные каналы в клетках сердца. Тем не менее в сверх терапевтических концентрациях дарифенацин обладает свойством блокатора разных ионных каналов.

Фармакокинетика

Всасывание

Средняя биодоступность дарифенацин в равновесном состоянии составляет 15 % для 7,5 мг и 19% для 15 мг.

После приёма внутрь полностью (>98 %) абсорбируется, хотя его биодоступность ограничивается вследствие метаболизма при «первом прохождении» через печень. После приёма таблеток пролонгированного действия максимальные концентрации в плазме крови (Сmax) достигаются приблизительно через 7 часов;

равновесное состояние концентраций в плазме достигается на 6 день применения. В равновесном состоянии околопиковые колебания концентрации дарифенацина незначительны (максимальные флуктуационные значения составляют 0,87 для 7,5 мг и 0,76 для 15 мг);

таким образом, поддержание терапевтической концентрации в плазме обеспечивается в течение интервала между приёмами препарата. Прием пищи не оказывал влияния на фармакокинетические параметры дарифенацина при многократном применении таблеток пролонгированного действия.

Распределение

Дарифенацин является липофильным веществом и связывается с белками плазмы (преимущественно с альфа-1 кислым гликопротеином) на 98 %. Объём распределения в равновесном состоянии (Vss) составляет 163 л.

Биотрансформация/Метаболизм

После приёма внутрь дарифенацин интенсивно метаболизируется в печени. Метаболизм осуществляется при участии изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 системы цитохрома P450. Три главных пути метаболизма включают моногидроксилирование в дигидробензофурановом кольце;

раскрытие дигидробензофуранового кольца; N-дезалкилирование азотистого пирролидина. Начальные продукты гидроксилирования и N-дезалкилирования — главные циркулирующие метаболиты, но ни один из них не играет существенной роли в развитии клинического эффекта дарифенацина.

Вариабельность метаболизма:

у части людей (приблизительно 7 % европеоидной расы) наблюдается недостаточная активность изофермента CYP2D6 («медленные» метаболизаторы).

Метаболизм дарифенацина у «медленных» метаболизаторов будет осуществляться в основном при участии CYP3A4.

Людей с полноценной активностью изофермента CYP2D6 относят к «быстрым» метаболизаторам.

При применении дарифенацина (15 мг один раз в сутки) в равновесном состоянии соотношение значений Сmax и AUC «медленных» метаболизаторов к таковым у «быстрых» составляло 1,9 и 1,7 соответственно.

По данным популяционного анализа результатов фармакокинетических исследований средняя экспозиция в равновесном состоянии у «медленных» метаболизаторов была на 66 % выше, чем у «быстрых» метаболизаторов.

Однако учитывая клинический опыт и значительное совпадение между диапазонами экспозиции у двух популяций, коррекции режима дозирования препарата у «медленных» метаболизаторов не требуется.

Элиминация

После приёма внутрь у здоровых добровольцев около 60 % препарата выделяется с мочой и 40 % — с калом. В неизменённом виде экскретируется только 3 % препарата. Рассчитанный клиренс дарифенацина составляет 40 л/ч для «быстрых» метаболизаторов и 32 л/ч — для «медленных» метаболизаторов. При регулярном применении период полувыведения дарифенацина составляет приблизительно 13-19 часов.

Пол

Экспозиция дарифенацина у мужчин на 23 % ниже, чем у женщин. Поскольку в клинических исследованиях пол пациента не влиял на эффективность и безопасность применения препарата, коррекции режима дозирования в зависимости от пола не требуется.

Пациенты пожилого возраста

По данным популяционного анализа отмечается тенденция к уменьшению клиренса в зависимости от возраста после 60-летнего возраста (на 19 % за каждые 10 лет). Поскольку в клинических исследованиях возраст пациента не влиял на эффективность и безопасность применения препарата, коррекции режима дозирования в зависимости от возраста не требуется.

Дети

Фармакокинетические исследования дарифенацина у детей не проводились.

Почечная недостаточность

При применении дарифенацина в дозе 15 мг 1 раз/сут до достижения равновесного состояния у пациентов с различной степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина от 10 до 136 мл/мин) не было выявлено корреляции между почечной функцией и клиренсом дарифенацина.

Печеночная недостаточность

При применении дарифенацина в дозе 15 мг 1 раз/сут до достижения равновесного состояния у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не было выявлено изменений фармакокинетических параметров препарата.

У больных с нарушениями функции печени умеренной степени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отмечается уменьшение связывания препарата с белками плазмы крови. После связывания дарифенацина с белками плазмы рассчитанная величина экспозиции несвязанного дарифенацина у данной категории пациентов была в 4,7 раз выше, чем у лиц с нормальной функции печени.

Показания к применению

Гиперактивность мочевого пузыря, проявляющаяся настойчивыми позывами к мочеиспусканию, недержанием мочи и учащённым мочеиспусканием.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к дарифенацину или любому другому компоненту препарата;

- задержка мочи;

- замедление опорожнения желудка;

- неконтролируемая закрытоугольная глаукома.

С осторожностью

Не рекомендуется назначать Энаблекс пациентам с тяжёлым нарушением функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Следует соблюдать осторожность при применении Энаблекса у пациентов:

- с клинически значимым нарушением оттока из мочевого пузыря;

- с риском развития задержки мочи;

- с тяжелыми запорами (2 или менее дефекаций в неделю);

- с обструктивными заболеваниями ЖКТ, например пилоростенозом;

- при риске снижения моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

С осторожностью следует назначать Энаблекс пациентам, получающим лечение по поводу закрытоугольной глаукомы.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Эффективность и безопасность применения дарифенацина у беременных женщин не изучались. Применять препарат при беременности следует только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

В экспериментальных исследованиях отмечалось выделение дарифенацина с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли дарифенацин с грудным молоком у человека. Следует соблюдать осторожность при применении Энаблекса у женщин в период кормления грудью.

Способ применения и дозы

Препарат следует принимать 1 раз в сутки, запивая жидкостью, вне зависимости от приёма пищи.

Таблетки следует проглатывать целиком, не разжёвывая, не разделяя и не размельчая.

Для взрослых пациентов рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг в сутки. При недостаточном терапевтическом эффекте дозу препарата можно увеличить до 15 мг в сутки. Повышение дозы следует проводить через 2 недели после начала терапии с учетом индивидуальной реакции больного на лечение.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется.

Применение у детей

Поскольку безопасность и эффективность препарата Энаблекс у детей и подростков (младше 18 лет) не установлены, препарат не рекомендуется применять у данной категории пациентов.

Применение при нарушении функции почек

У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы препарата не требуется.

Применение при нарушении функции печени

У пациентов с нарушением функции печени существует риск увеличения экспозиции препарата. У пациентов с лёгкими нарушениями функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата не требуется. У пациентов с умеренными нарушениями функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не следует превышать суточную дозу Энаблекса 7,5 мг. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (> 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не рекомендовано.

Побочное действие

Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) при применении препарата были сухость во рту (20,2 % для 7,5 мг и 35,0% для 15 мг) и запор (14,8 % для 7,5 мг и 21,0% для 15 мг). Отмена терапии препаратом из-за развития данных НЯ была низкой: для сухости во рту 0 % (для 7,5 мг) и 0,9% (для 15 мг) случаев, для запора 0,6 % и 1,2% случаев соответственно.

В большинстве случаев НЯ были слабо или умеренно выраженными и не требовали отмены терапии. Частота развития серьёзных нежелательных явлений при применении дарифенацина в дозах 7,5 мг и 15 мг 1 раз в сутки была сходной с таковой на плацебо. При применении Энаблекса в течение 6 месяцев отмечалось снижение частоты НЯ и случаев отмены терапии препаратом.

Частота развития НЯ, возможно связанных с применением препарата, оценивалась следующим образом: очень часто (≥1/10);

часто (≥1/100, <1/10);

нечасто (≥1/1000, <1/100);

редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (< 1/10000). В пределах каждой группы частота НЯ представлена в порядке уменьшения частоты развития НЯ, если частота развития сходная, то — в порядке уменьшения значимости.

Инфекции и инвазии: нечасто — инфекция мочевыводящих путей.

Нарушения психики: нечасто - бессонница, патологическое мышление.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, нечасто - головокружение, дисгевзия, сонливость.

Со стороны органа зрения: часто — синдром «сухого» глаза, нечасто — нарушение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - повышение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - сухость в носу, нечасто - одышка, кашель, ринит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — запор, сухость во рту;

часто - боль в животе, тошнота, диспепсия;

нечасто — метеоризм, диарея, язвенный стоматит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, сухость кожи, зуд, гипергидроз.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — задержка мочи, расстройства со стороны мочевыводящих путей, боль в мочевом пузыре.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: нечасто — эректильная дисфункция, вагинит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - периферические отёки, астения, отёк лица, другие отеки.

Лабораторные данные: нечасто — повышение концентрации АсАТ в плазме крови, повышение концентрации АлАТ в плазме крови.

Травмы, отравления и осложнения процедуры введения: нечасто — случайная травма.

Нежелательные явления по данным постмаркетинговых сообщений

Следующие нежелательные явления были выявлены по данным отдельных постмаркетинговых сообщений: генерализованные реакции гиперчувствительности, отёк Квинке с/без обструкции дыхательных путей. Так как сообщения об этих реакциях были добровольными и численность популяции, в которой они возникали, точно неизвестен, частоту их встречаемости оценить трудно (частота неизвестна).

Передозировка

При передозировке дарифенацина возможно развитие тяжёлых антихолинергических эффектов. В случае передозировки препаратом следует проводить соответствующую терапию (например, физостигмином) с целью устранения антихолинергических симптомов под тщательным медицинским контролем.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Влияние других лекарственных средств на дарифенацин

Метаболизм дарифенацина осуществляется преимущественно при участии изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 системы цитохрома P450. Поэтому ингибиторы этих ферментов могут изменять фармакокинетические параметры дарифенацина.

Ингибиторы изофермента CYP2D6

При одновременном применении дарифенацина с ингибиторами изофермента CYP2D6 коррекции режима дозирования не требуется. При применении Энаблекса в дозе 30 мг одни раз в день (в 2 раза больше рекомендованной суточной дозы) в комбинации с мощным ингибитором изофермента CYP2D6, пароксетином в дозе 20 мг/сут системная экспозиция дарифенацина в равновесном состоянии увеличивалась на 33 %.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

При одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с флуконазолом, эритромицином) коррекции режима дозирования не требуется.

При одновременном применении с мощным ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, миконазолом, тролеандомицином, нефазадоном и ритонавиром) не следует превышать суточную дозу Энаблекса 7,5 мг.

Смешанные ингибиторы изофермента CYP450

Средние максимальная концентрация (Сmax) и площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) дарифенацина после его приёма в дозе 30 мг один раз в день в комбинации с циметидином, смешанным ингибитором изофермента CYP450, были на 42 % и 34% выше.

Ингибиторы Р-гликопротеина

Дарифенацин является субстратом мембранного переносчика молекул — Р-гликопротеина. In vivo влияние ингибиторов Р-гликопротеина на дарифенацин не изучено.

Влияние дарифенацина на другие лекарственные препараты

Субстраты изофермента CYP2D6

Следует соблюдать осторожность при применении дарифенацина одновременно с лекарственными препаратами, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP2D6 и имеют узкий терапевтический диапазон, например, флекаинидом, тиоридазином, трициклическими антидепрессантами (имипрамином).

Субстраты изофермента CYP3A4

Дарифенацин не оказывает клинически значимого эффекта на экспозицию субстрата CYP3A4 мидазолама и не влияет на фармакокинетические параметры пероральных контрацептивов: левоноргестрела и этинилэстрадиола.

Другие лекарственные средства

При применении дарифенацина вместе с варфарином следует продолжать стандартный терапевтический мониторинг протромбинового времени. При одновременном применении с дарифенацином влияние варфарина на протромбиновое время не изменяется.

Применение дарифенацина (в дозе 30 мг 1 раз в сутки, что в два раза превышает рекомендованную суточную дозу) одновременно с дигоксином приводит к небольшому повышению экспозиции дигоксина в равновесном состоянии. У пациентов, получающих терапию дигоксином, при назначении Энаблекса, следует проводить стандартный терапевтический мониторинг дигоксина, особенно в начале лечения и при изменении дозы дарифенацина или прекращения терапии.

При применении дарифенацина вместе другими М-холиноблокаторами возможно увеличение частоты и/или выраженности таких нежелательных явлений, как сухость во рту, запоры и затуманивание зрения.

Особые указания

Терапия дарифенацином в дозе 7,5 мг и 15 мг, по данным анкеты Кинга (The King"s Health Questionnaire — KHQ), была ассоциирована со статистически и клинически значимым улучшением качества жизни по сравнению с приёмом плацебо. Прием дарифенацина в дозе 15 мг по данным анкеты Кинга приводит также к улучшению показателя эмоционального состояния.

В исследовании, оценивающем эффект шестидневного лечения дарифенацином, было установлено, что прием указанных доз препарата не оказывает влияние на продолжительность интервала QT у пациентов.

В этом исследовании прием препарата в дозе 15 мг и 75 мг приводил к изменению частоты сердечных сокращений в среднем на 3,1 и 1,3 удара в мин соответственно по сравнению с плацебо. Однако во II/III фазах клинических исследований разницы в ЧСС для Энаблекса по сравнению с плацебо выявлено не было.

Пациенты, получающие Энаблекс, как и другие антихолинергические препараты, должны быть предупреждены о необходимости прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу в случае развития у них отёка языка, носоглотки или затруднения дыхания.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Изучения влияния Энаблекса на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводилось. Из-за способности Энаблекса вызывать головокружение и нечеткость зрения, пациенты, у которых наблюдаются эти побочные эффекты, не должны управлять автомобилем, работать с механизмами или выполнять другие виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания.

Форма выпуска

Таблетки пролонгированного действия, покрытые плёночной оболочкой, 7,5 мг и 15 мг.

По 7 или 14 шт в блистере.

1 или 2 блистера по 7 таблеток или 1, 2, 4 или 7 блистеров по 14 таблеток вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке.

Хранение

При температуре не выше 30 °C, в защищённом от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Препарат не следует использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Производитель

Novartis Pharma Stein, AG,

Швейцария

Ссылки на отдельные разделы инструкции препарата ЭНАБЛЕКС