ЭМТРИЦИТАБИН - Фармакодинамика

Эмтрицитабин — это синтетический нуклеозид, аналог цитидина, фосфорилируется клеточными ферментами до эмтрицитабин 5"-трифосфата. Эмтрицитабин 5"-трифосфат ингибирует активность обратной транскриптазы ВИЧ-1, конкурируя с натуральным субстратом дезокситидин 5"-трифосфатом и через включения в образующуюся вирусную ДНК, что приводит к обрыву цепи. Эмтрицитабин 5"-трифосфат является слабым ингибитором а-, b-, е-полимеразы ДНК и митохондриальной у-полимеразы ДНК.

Противовирусная активность

Противовирусная активность эмтрицитабина относительно лабораторных и донорских штаммов ВИЧ-1 оценивалась на колониях клеток лимфобластоидов (клеточная линия MAGI-CCR5) и мононуклеарных клеток периферической крови. ЕС50 (ЕС50- концентрация препарата, необходимая для подавления 50 % вирусов) находилась в пределах от 0,0013 до 0,64 мкмоль (0,0003-0,158 мг/мл).

Эмтрицитабин проявил противовирусную активность относительно культуры клеток подтипов ВИЧ-1 А, В, С, D, Е, F и G (ЕС50 составила 0,007-0,075 мкмоль) и показал выборочное угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (ЕС50 составила 0,007-1,5 мкмоль).

В исследованиях комбинаций препаратов эмтрицитабина с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавир, ламивудин, ставудин, зальцитабин, зидовудин), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (делавирдин, эфавиренз, невирапин) и ингибиторами протеазы (ампренавир, нельфинавир, ритонавир, саквинавир) наблюдался дополнительный синергический эффект.

Противовирусная активность эмтрицитабина in vivo изучалась в двух клинических исследованиях, в которых пациенты получали монотерапию эмтрицитабином в дозе 25- 400 мг в сутки в течение 10-14 дней. Наблюдался дозозависимый противовирусный эффект со средним снижением РНК ВИЧ-1 на 1,3 logio в дозе 25 мг 1 раз в сутки и на 1,7 logio и 1,9 logio в дозе 200 мг один или два раза в сутки.

Резистентность

Из культуры клеток и in vivo были выделены эмтрицитабинрезистентные штаммы ВИЧ. Генотипический анализ этих штаммов показал, что снижение чувствительности к эмтрицитабину было связано с мутацией гена обратной транскриптазы ВИЧ в кодоне 184, что в свою очередь привело к замещению аминокислотьц метионина на далин или изолейцин (M184V/I).

Эмтрицитабин-устойчивые штаммы ВИЧ были обнаружены у некоторых пациентов, принимавших эмтрицитабин в монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. В клиническом исследовании вирусные штаммы у 37,5 % ранее не леченных пациентов с вирусологической неудачей обладали сниженной чувствительностью к эмтрицитабину. Генотипический анализ этих штаммов показал, что снижение чувствительности к эмтрицитабину было связано с мутацией M184V/I в гене обратной транскриптазы ВИЧ.

Анализ на резистентность выделенных штаммов ВИЧ-1 проводился у всех пациентов с подтвержденной вирусологической неудачей (РНК ВИЧ-1 >400 копий/мл к неделе 144 или ранее), участвующих в клиническом исследовании и получавших эмтрицитабин, тенофовир и эфавиренз либо зидовудин/ламивудин и эфавиренз. Наиболее часто наблюдались мутации резистентности к эфавирензу, количество которых было схожим между группами лечения. Мутация аминокислотной замены M184V, ассоциированная с резистентностью к эмтрицитабину и ламивудину, наблюдалась у 2 из 19 пациентов, получавших эмтрицитабин и тенофовир, и у 10 из 29 пациентов, получавших ламивудин/зидовудин. На основе стандартного генотипического анализа на протяжении 144-недельного исследования 934 ни у одного пациента не выявлено мутации ВИЧ-1 K65R.

Перекрёстная резистентность

Выявлена перекрёстная резистентность к определённым нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Эмтрицитабин-резистентные штаммы (M184V/I) были перекрёстно резистентные к ламивудину и зальцитабину, но сохранили чувствительность культур клеток к диданозину, ставудину, тенофовиру, зидовудину и ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (делавирдину, эфавирензу и невирапину). Штаммы ВИЧ-1, которые имели мутацию K65R, вызванную in vivo абакавиром, диданозином, тенофовиром и зальцитабином, проявляли сниженную чувствительность к ингибирующему действию эмтрицитабина. Вирусы с мутациями, приводящими к снижению чувствительности к ставудину и зидовудину (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) или диданозину (L74V), сохраняли чувствительность к эмтрицитабину. ВИЧ-1 с мутацией K103N, связанной с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, были чувствительны к эмтрицитабину

На страницу препарата ЭМТРИЦИТАБИН

Предыдущий пункт описания препарата ЭМТРИЦИТАБИН

Следующий пункт описания препарата ЭМТРИЦИТАБИН