ЭМТРИЦИТАБИН-ТЛ - Фармакодинамика

Эмтрицитабин — это синтетический нуклеозид, аналог цитидина, фосфорилируется клеточными ферментами до активного метаболита — эмтрицитабин-5’-трифосфата. Эмтрицитабин-5’-трифосфат ингибирует активность обратной транскриптазы ВИЧ-1, конкурируя с натуральным субстратом дезокситидин-5’-трифосфатом через включения в образующуюся вирусную ДНК, что приводит к прерыванию синтеза цепи ДНК. Эмтрицитабин-5’-трифосфат является слабым ингибитором α-, β-, ɛ-полимераз ДНК и митохондриальной γ-полимеразы ДНК.

Противовирусная активность

Противовирусная активность эмтрицитабина относительно лабораторных и донорских штаммов ВИЧ-1 оценивалась на колониях клеток-лимфобластоидов (клеточная линия MAGI-CCR5) и мононуклеарных клеток периферической крови. Концентрация препарата, необходимая для подавления 50 % вирусов (EC50), находилась в пределах от 0,0013 до 0,64 мкмоль (0,0003-0,158 мг/мл).

Эмтрицитабин проявил противовирусную активность в культуре клеток относительно подтипов ВИЧ-1 А, В, С, D, Е, F и G (EC50 составила 0,007-0,075 мкмоль) и показал выборочное угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (EC50 составила 0,007-1,5 мкмоль).

В исследованиях комбинаций препаратов эмтрицитабина с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавир, ламивудин, ставудин, залцитабин, зидовудин), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (делавирдин, эфавиренз, невирапин) и ингибиторами протеазы (ампренавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир) наблюдался дополнительный синергический эффект.

Противовирусная активность эмтрицитабина in vivo изучалась в двух клинических исследованиях, в которых пациенты получали монотерапию эмтрицитабином в дозе 25-400 мг в сутки в течение 10-14 дней. Наблюдался дозозависимый противовирусный эффект со средним снижением РНК ВИЧ-1 на 1,3 log10 в дозе 25 мг 1 раз в сутки и на 1,7 log10 и 1,9 log10 в дозе 200 мг 1 или 2 раза в сутки.

Резистентность

Из культуры клеток и in vivo были выделены эмтрицитабин-резистентные штаммы ВИЧ. Генотипический анализ этих штаммов показал, что снижение чувствительности к эмтрицитабину было связано с мутацией гена обратной транскриптазы ВИЧ в кодоне 184, что, в свою очередь, привело к замещению аминокислоты метионина на валин или изолейцин (M184V/I).

Эмтрицитабин-устойчивые штаммы ВИЧ были обнаружены у некоторых пациентов, принимавших эмтрицитабин в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

В клиническом исследовании вирусные штаммы у 37,5 % ранее не леченных пациентов с вирусологической неудачей обладали сниженной чувствительностью к эмтрицитабину. Генотипический анализ этих штаммов показал, что снижение чувствительности к эмтрицитабину было связано с мутацией M184V/I в гене обратной транскриптазы ВИЧ.

Анализ на резистентность выделенных штаммов ВИЧ-1 проводился у всех пациентов с подтвержденной концентрацией РНК ВИЧ-1 >400 копий/мл на 48-й, 96-й или 144-й неделе, участвовавших в клиническом исследовании и получавших эмтрицитабин, тенофовир и эфавиренз либо зидовудин/ламивудин и эфавиренз. Наиболее часто наблюдались мутации резистентности к эфавирензу, количество которых было схожим между группами лечения. Мутация аминокислотной замены M184V, ассоциированная с резистентностью к эмтрицитабину и ламивудину, наблюдалась у некоторых пациентов, получавших эмтрицитабин и тенофовир и ламивудин/зидовудин. На основе стандартного генотипического анализа на протяжении 144-недельного исследования ни у одного из пациентов не выявлено мутации ВИЧ-1 K65R.

Перекрёстная резистентность

Выявлена перекрёстная резистентность к определённым нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Эмтрицитабин-резистентные штаммы (M184V/I) были перекрёстно резистентны к ламивудину и залцитабину, но сохранили чувствительность культур клеток к диданозину, ставудину, тенофовиру, зидовудину и ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (делавирдину, эфавирензу и невирапину). Штаммы ВИЧ-1, которые имели мутацию K65R, вызванную in vivo абакавиром, диданозином, тенофовиром и залцитабином, проявляли сниженную чувствительность к ингибирующему действию эмтрицитабина.

Вирусы с мутациями, приводящими к снижению чувствительности к ставудину и зидовудину (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) или диданозину (L74V), сохраняли чувствительность к эмтрицитабину.

Штаммы ВИЧ-1 с мутацией K103N, связанной с резистентностью к рилпивирину и другим ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, были чувствительны к эмтрицитабину.

На страницу препарата ЭМТРИЦИТАБИН-ТЛ

Предыдущий пункт описания препарата ЭМТРИЦИТАБИН-ТЛ

Следующий пункт описания препарата ЭМТРИЦИТАБИН-ТЛ