ЭМЛАЗИД - Фармакодинамика

Эмлазид — комбинированный противовирусной препарат, в состав которого входят зидовудин и ламивудин, являющиеся высокоэффективными избирательными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Ламивудин является синергистом зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Зидовудин и ламивудин последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5"-трифосфата (ТФ). Ламивудина-ТФ и зидовудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Противовирусная активность препарата обусловлена преимущественно включением монофосфатной формы в цепь вирусной ДИК, в результате чего происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток. Не отмечалось антагонистических эффектов in vitro при одновременном применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, невирапин, залцитабин и зидовудин). Не было выявление антагонистических эффектов in vitro при применении зидовудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, ламивудин и интерферон-альфа).

In vitro показана низкая цитотоксичность ламивудина в отношении лимфоцитарных и моноцитарно-макрофагальных колоний и ряда клеток-предшественников красного костного мозга. Таким образом, in vitro ламивудин обладает широким терапевтическим индексом.

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V, расположенном близко к активному центру вирусной обратной транскриптазы ВИЧ. Эта мутация наблюдается как в условиях in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которым проводилась комбинированная антиретровирусная терапия (APT), включающая ламивудин. При мутации в кодоне M184V значительно снижается чувствительность к ламивудину и существенно уменьшается способность вируса к репликации по данным исследований in vitro. В исследованиях in vitro установлено, что резистентные к зидовудину изоляты вируса могут становиться восприимчивыми к его действию, если у этих изолятов одновременно разовьёт резистентность к ламивудину. Однако, клиническое значение подобных изменений до настоящего времени окончательно не установлено. Резистентность к аналогам тимидина (таким как зидовудин) хорошо описана и соотносится с последовательным накоплением вплоть до 6 специфических мутаций обратной транскриптазы ВИЧ в кодонах 41, 67, 70, 210, 215 и 219. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина посредством комбинации мутаций в кодонах 41 и 215 или накоплением, по крайней мере, четырёх или шести мутаций. Эти мутации на фоне применения аналогов тимидина сами но себе не являются причиной высокой перекрёстной резистентности к другим нуклеозидам, что позволяет впоследствии применять другие одобренные НИОТ.

Различают два типа развития мутаций, ведущих к мультирезистентности, первый тип — мутации вирусной обратной транскриптазы ВИЧ в кодонах 62, 75, 77, 116 и 151, второй тип — T69S мутации с вставкой в положение 6-й пары азотистых оснований, соответствующих этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину и другим НИОТ. Любой из этих типов мутаций, приводящих к развитию мультирезистентности, существенно ограничивает возможности лечения.

В клинических исследованиях применение комбинации ламивудина и зидовудина приводило к снижению ВИЧ-1 нагрузки и увеличению CD4-I клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение комбинации ламивудина и зидовудина или комбинации ламивудина и зидовудин-содержащих режимов терапии приводит к существенному снижению риска прогрессирования заболевания и смертности.

По отдельности, монотерапия ламивудином или зидовудином приводила к возникновению изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью к этим препаратам in vitro. Клинические данные свидетельствуют о том, что у пациентов, ранее не получавших APT, комбинированная терапия ламивудином и зидовудином замедляет появление резистентных к зидовудину штаммов ВИЧ.

Клиническое значение выявленной in vitro вирусной чувствительности к зидовудину и ламивудину исследуется.

Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином широко используется как компонент APT совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или других классов (ингибиторы протеазы ВИЧ, ненуклеозидные ингибиторы образной транскриптазы ВИЧ (ННИОТ)).

Комбинированные режимы антиретровирусной терапии, включающие ламивудин эффективны в лечении пациентов, ранее не получавших антиретровирусных препаратов, и пациентов, у которых выделены штаммы ВИЧ с M184V мутацией.

На страницу препарата ЭМЛАЗИД

Предыдущий пункт описания препарата ЭМЛАЗИД

Следующий пункт описания препарата ЭМЛАЗИД