ЭМЕНД В В - Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лекарственные взаимодействия после применения фосапрепитанта наиболее вероятно происходят с препаратами, которые взаимодействуют с апрепитантом. Дальнейшая информация получена по данным исследований, выполненных с апрепитантом для перорального приёма и исследований совместного применения фосапрепитанта вместе с дексаметазоном, мидазоламом или дилтиаземом.

Апрепитант является субстратом, слабым или умеренным ингибитором и индуктором изофермента CYP3A4. Апрепитант также является индуктором изофермента CYP2C9. При однократном приёме препарат Эменд В/В 150 мг является слабым ингибитором изофермента CYP3A4 и не вызывает индукцию изофермента CYP3A4. Предполагается, что препарат Эменд В/В 150 мг в форме для внутривенного введения будет вызывать меньшую или не большую индукцию изофермента CYP2C9 по сравнению с приёмом апрепитанта перорально.

Влияние фосапрепитанта/апрепитанта на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Ввиду того, что апрепитант является слабым или умеренным ингибитором изофермента CYP3A4, а фосапрепитант является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, при одновременном приёме лекарственных препаратов, метаболизм которых происходит при участии изофермента CYP3A4, их концентрации в плазме крови могут повышаться. Фосапрепитант не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом или цизапридом. Ингибирование изофермента CYP3A4 под влиянием апрепитанта может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме и к потенциально серьёзным или опасным для жизни реакциям (см. Противопоказания).

Было показано, что апрепитант индуцирует метаболизм S(-) варфарина и толбутамида, которые метаболизируются изоферментом CYP2C9. Одновременное назначение фосапрепитанта с этими или другими препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2C9 (например, с фенитоином), может привести к снижению концентрации в плазме этих препаратов. Взаимодействие фосапрепитанта с препаратами, являющимися субстратами переносчика Р-гликопротеина, маловероятно ввиду того, что в клинических исследованиях было показано отсутствие взаимодействия апрепитанта с дигоксином при пероральном приёме.

Антагон исты 5-НТ3

В ходе клинических исследований лекарственного взаимодействия было показано, что апрепитант, при приёме 125 мг в 1-ый день и 80 мг во 2-ой и 3-ий дни, не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики антагонистов серотониновых 5НТ3-рецепторов — ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).

Кортикостероиды

Дексаметазон: при совместном приёме фосапрепитанта 150 мг и дексаметазона, принимаемого перорально в дозе 8 мг в 1- ый, 2-ой и 3-ий дни, введение фосапрепитанта в 1-ый день вызвало повышение AUC дексаметазона приблизительно в 2 раза на 1-ый и 2-ой дни. Стандартная доза дексаметазона (при его пероральном приёме) в сочетании с фосапрепитантом 150 мг (внутривенно в 1- ый день) должна быть снижена приблизительно на 50 % для достижения экспозиции дексаметазона аналогичной таковой при назначении без фосапрепитанта 150 мг внутривенно в 1-ый день (см. Способ применения и дозы).

Метилпреднизолон: при одновременном пероральном приёме апрепитанта в дозе 125 мг в 1-ый день и в дозе 80 мг/день во 2- ой и 3-ий дни было отмечено увеличение AUC метилпреднизолона, субстрата изофермента CYP3A4, в 1,3 раза в 1-ый день и в 2,5 раза в 3-ий день, при внутривенном введении метилпреднизолона в дозе 125 мг в 1-ый день и при пероральном приёме в дозе 40 мг во 2-ой и 3-ий дни.

Химиотерапевтические препараты

В клинических исследованиях после перорального приёма апрепитанта назначались химиотерапевтические препараты, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии изофермента CYP3A4: этопозид, винорелбин, доцетаксел, ифосфамид, циклофосфамид, иринотекан и паклитаксел. Дозы указанных препаратов не корректировались с учетом потенциальных лекарственных взаимодействий. Следует соблюдать осторожность и тщательно контролировать состояние пациента при применении химиотерапевтических препаратов, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии изофермента CYP3A4. В пострегистрационных исследованиях были зафиксированы случаи нейротоксичности,

Варфарин

Апрепитант назначался здоровым субъектам, получавшим длительную терапию варфарином, однократно в дозе 125 мг перорально в 1-ый день и в дозе 80 мг/день во 2-ой и 3-ий дни. Несмотря на отсутствие какого-либо влияния на AUC R(+) или S(-) варфарина в 3-ий день при пероральном приёме апрепитанта, отмечалось уменьшение минимальной концентрации S(-) варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) на 34 %, которое сопровождалось уменьшением протромбинового времени на 14 % (МНО) через 5 дней после окончания перорального приёма апрепитанта. У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно контролировать протромбиновое время (МНО) в течение 2 недель при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7-10 дней после начала применения фосапрепитанта.

Толбутамид

Апрепитант при пероральном приёме в дозе 125 мг в 1-ый день и 80 мг во 2-ой и 3-ий дни вызывает уменьшение AUC толбутамида (субстрат изофермента CYP2C9) на 23 % в 4-ый день, на 28% в 8-ой день и на 15 % в 15-ый день, при этом толбутамид в однократной дозе 500 мг назначали перед началом трёхдневного режима перорального приёма апрепитанта и в 4-ый, и в 8-ой, и в 15-ый дни.

Пероральные контрацептивы При одновременном приёме апрепитанта в капсулах по 100 мг один раз в день в течение 14 дней и перорального контрацептива, содержащего 35 мкг этинилэстрадиола и 1 мг норэтиндрона, отмечалось уменьшение AUC этинилэстрадиола на 43 % и уменьшение AUC норэтиндрона на 8 %.

В другом исследовании однократный прием перорального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол и норэтиндрон, назначенного с 1 -го по 21 -ый дни сочетался с одновременным назначением апрепитанта для перорального приёма по схеме 125 мг на 8-ой день и 80 мг/день на 9-ый и 10-ый дни, ондансетрона в дозе 32 мг внутривенно на 8-ой день и дексаметазона, назначенного перорально в дозе 12 мг на 8-ой день и 8 мг/день на 9, 10, 11 дни. В исследовании AUC этинилэстрадиола уменьшалась на 19 % на 10-ый день, и отмечалось снижение минимальной концентрации этинилэстрадиола на 64 % с 9-го по 21-ый дни. Несмотря на отсутствие влияния апрепитанта при пероральном приёме на AUC норэтиндрона на 10-ый день, отмечалось снижение минимальной концентрации норэтиндрона до 60 % с 9-го по 21-ый дни.

Эффективность гормональных контрацептивов в период приёма и в течение 28 дней после окончания приёма фосапрепитанта может быть снижена. Во время лечения фосапрепитантом и в течение 1 месяца после приёма фосапрепитанта следует применять альтернативные или дополнительные методы контрацепции.

Мидазолам

При одновременном приёме фосапрепитанта в дозе 150 мг внутривенно и мидазолама однократно перорально 2 мг в 1-ый день наблюдалось увеличение AUCo-co мидазолама примерно в 1,8 раз. При аналогичном режиме дозирования в 4-ый день отсутствовало влияние на AUC. Фосапрепитант в дозе 150 мг внутривенно является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, так как применение его в однократной дозе в 1-ый день не приводило ни к ингибированию, ни к индукции изофермента CYP3A4, в отличие от результатов, полученных в 4-ый день.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику апрепитанта

Апрепитант является субстратом изофермента CYP3A4, вследствие чего одновременный приём фосапрепитанта с препаратами, которые ингибируют активность изофермента CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме крови. Следовательно, необходимо с осторожностью назначать фосапрепитант в комбинации с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с кетоконазолом), но одновременный приём апрепитанта с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови.

Апрепитант является субстратом изофермента CYP3A4, вследствие чего одновременный приём фосапрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, с рифампицином), может привести к уменьшению его концентрации в плазме и к снижению эффективности.

Кетоконазол При назначении апрепитанта однократно перорально в дозе 125 мг в 5-ый день 10- дневной схемы лечения кетоконазолом (400 мг/день), являющимся сильным ингибитором изофермента CYP3A4, AUC апрепитанта увеличилась приблизительно в 5 раз, а конечный период полувыведения апрепитанта увеличился приблизительно в 3 раза. Необходимо с осторожностью назначать фосапрепитант в комбинации с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Рифампицин

При назначении апрепитанта однократно перорально в дозе 375 мг в 9-ый день 14- дневной схемы лечения рифампицином, являющимся сильным индуктором изофермента CYP3A4, AUC апрепитанта уменьшилась приблизительно в 11 раз, а конечный период полувыведения апрепитанта уменьшился приблизительно в 3 раза. Одновременный приём фосапрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами изофермента CYP3A4, может привести к уменьшению концентрации в плазме и к снижению эффективности.

Дополнительные данные о взаимодействии

Дилтиазем

У пациентов с лёгкой и умеренной артериальной гипертензией инфузия 100 мг фосапрепитанта в течение 15 минут в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза в день приводила к увеличению AUC апрепитанта в 1,5 раза и увеличению AUC дилтиазема в 1,4 раза.

Фармакокинетические эффекты приводили к небольшому, но клинически значимому понижению диастолического давления (понижение на 16,8 мм ртутного столба при применении фосапрепитанта и на 10,5 мм ртутного столба без фосапрепитанта) и к небольшому, но клинически значимому понижению систолического давления (понижение на 24,4 мм ртутного столба при назначении фосапрепитанта и на 18,8 мм ртутного столба без фосапрепитанта), но не вызывали клинически значимых изменений ЧСС, интервала PR по сравнению с изменением данных показателей при приёме только дилтиазема.

В том же исследовании апрепитант назначался один раз в сутки в виде таблеток в дозе, сопоставимой с 230 мг препарата в капсулах, и дилтиазема в дозе 120 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней, что приводило к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1,7 раза. Эти фармакокинетические эффекты не приводили к клинически значимым изменениям на ЭКГ, ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приёме только дилтиазема.

Пароксетин Одновременный приём апрепитанта 1 раз в сутки в форме таблеток в дозе, сопоставимой с 85 мг или 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 мг 1 раз в сутки приводил к уменьшению AUC приблизительно на 25 % и Cmax приблизительно на 20 % как для апрепитанта, так и для пароксетина.

На страницу препарата ЭМЕНД В В

Предыдущий пункт описания препарата ЭМЕНД В В

Следующий пункт описания препарата ЭМЕНД В В