ЭМЕНД В В - Фармакокинетика

Введение

После однократной внутривенной 20- минутной инфузии 150 мг фосапрепитанта здоровым добровольцам средняя AUCo-∞ (площадь под кривой "концентрация — время") апрепитанта равна 35,0 мкгхч/мл и средняя максимальная концентрация (Сmaх) апрепитанта равна 4,01 мкг/мл.

Распределение

Фосапрепитант быстро метаболизируется до апрепитанта.

Апрепитант связывается с белками плазмы более чем на 95 %. Геометрическое среднее кажущегося объёма распределения в равновесном состоянии (Vdss) у человека составляет приблизительно 66 л.

Данные исследований ПЭТ показали, что апрепитант проникает через гематоэнцефалический барьер (см, «Фармакодинамика»).

Метаболизм

Превращение фосапрепитанта в апрепитант может происходить в различных тканях. Фосапрепитант превращается в апрепитант после внутривенного введения в течение 30 минут после окончания инфузии. Апрепитант подвергается активному метаболизму. В плазме человека идентифицировано семь метаболитов апрепитанта, которые обладают слабой активностью. Метаболизм апрепитанта происходит в большей степени путём окисления морфолинового кольца и боковых цепей. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показывают, что апрепитант метаболизируется преимущественно через изофермент CYP3A4, незначительно через изоферменты CYP1A2 и CYP2C19 и не метаболизируется через изоферменты CYP2D6, CYP2C9 или CYP2E1.

Все метаболиты, которые наблюдались в моче, кале и плазме после внутривенного введения 100 мг [14С]-фосапрепитанта также наблюдались после перорального приёма [14С]-апрепитанта. После превращения 245,4 мг фосапрепитанта димеглумина (эквивалентно 150 мг фосапрепитанта свободной кислоты) в апрепитант высвобождается 23,9 мг фосфорной кислоты и 95,3 мг меглумина.

Выведение

После однократного внутривенного введения 100 мг [14С]-фосапрепитанта здоровым добровольцам 57 % радиоактивности определялось в моче и 45 % — в кале.

Апрепитант выводится в основном в виде метаболитов, неизменённый апрепитант не выводится почками. Конечный период полувыведения апрепитанта составляет примерно от 9 до 13 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол

После однократного перорального приёма апрепитанта AUC0.-24 ч. и Cmax для апрепитанта были на 9 % и 17% соответственно выше у женщин, чем у мужчин. Время полувыведения апрепитанта у женщин было на 25 % меньше чем у мужчин, а Тmax отмечалось примерно в одно и то же время. Это различие не было признано клинически значимым. Коррекции дозы на основании половой принадлежности не требуется.

Раса

После однократного перорального приёма апрепитанта, AUC0-24 ч. приблизительно на 27 % и 31% выше у латиноамериканцев по сравнению с пациентами европеоидной расы и афро-американцами, соответственно. Cmax на 19 % и 29% выше у латиноамериканцев по сравнению с пациентами европеоидной расы и афро-американцами, соответственно. После однократного перорального применения апрепитанта у азиатов показало увеличение AUCo-24 ч. и Сmax на 74 % и 47%, соответственно по сравнению с пациентами европеоидной расы. Коррекции дозы на основании расовой принадлежности не требуется.

Пожилые пациенты

После однократного перорального приёма 125 мг апрепитанта в 1-ый день и 80 мг/день со 2-го по 5-ый дни AUC0-24 ч. апрепитанта у пожилых пациентов (от 65 лет и старше) была на 21 % больше в 1-ый день и на 36 % больше в 5-ый день, чем у более молодых взрослых. У пожилых пациентов Cmax была на 10 % выше в 1-ый день и на 24 % выше в 5-ый день, чем у более молодых взрослых. Эти различия не были признаны клинически значимыми. Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.

Дети

Применение фосапрепитанта у пациентов в возрасте до 18 лет не изучалось.

Индекс массы тела (ИМТ)

ИМТ не влияет на фармакокинетику апрепитанта.

Печеночная недостаточность

Фосапрепитант не метаболизируется в печени, следовательно, не ожидается влияния печёночной недостаточности на превращение фосапрепитанта в апрепитант. Пациенты с лёгкой и средней степенью печёночной недостаточности хорошо переносили пероральный прием апрепитанта. У пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после однократного перорального приёма 125 мг апрепитанта в 1-ый день и 80 мг один раз в день во 2-ой и 3-ий дни AUC0-24 ч. апрепитанта была на 11 % меньше в 1-ый день и на 36 % ниже в 3-ий день, чем у здоровых добровольцев, получавших препарат в таком же режиме. У пациентов со средней степенью печёночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC0-24 ч. апрепитанта была на 10 % больше в 1-ый день и на 18 % больше в 3-ий день, чем у здоровых добровольцев, получавших препарат в таком же режиме. Эти различия в AUC0-24 ч. не были сочтены клинически значимыми, поэтому коррекции дозы у пациентов с лёгкой и средней степенью печёночной недостаточности не требуется.

Для пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточности (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) клинических и фармакокинетических данных не имеется.

Почечная недостаточность Пациенты с тяжёлой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) и пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе, получали разовую дозу апрепитанта 240 мг. У пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности AUCo-∞ для суммарного апрепитанта (не связанного и связанного с белками) была снижена на 21 %, а Cmax была снижена на 32 % по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с ТПН, находящихся на гемодиализе, AUCo-oo для суммарного апрепитанта была снижена на 42 %, а Cmax была снижена на 32 %. В связи с небольшим снижением связывания апрепитанта с белками у пациентов с почечной недостаточностью AUC для фармакологически активного несвязанного апрепитанта у таких пациентов значительно не отличалась от таковой у здоровых добровольцев. Гемодиализ, проведенный через 4 или 48 часов после приёма дозы, не оказывал значительного влияния на фармакокинетику апрепитанта: в диализате обнаруживалось менее 0,2 % дозы. Коррекции дозы у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью и пациентов с ТПН, находящихся на гемодиализе, не требуется.

На страницу препарата ЭМЕНД В В

Предыдущий пункт описания препарата ЭМЕНД В В

Следующий пункт описания препарата ЭМЕНД В В