ЭЛПИДА - Фармакодинамика

Элсульфавирин натрия быстро метаболизируется в печени с образованием активного метаболита, который является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1). Активный метаболит ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразу (α, β, γ и δ) клеток человека.

Противовирусная активность in vitro

Концентрация активного метаболита, при которой in vitro наблюдается 50 % ингибирование активности (ИК50) рекомбинантного фермента обратной транскриптазы ВИЧ-1 (ВИЧ-ОТ) дикого типа (штамм НХВ2) составляет 1,2 нмоль. Основные мутации рекомбинантной ВИЧ-ОТ (L100I, K103N, V106A, Е138К, Y181C, G190A, M230L, L101I/K103N, K103N/Y181C, V179F/Y181С), резистентные к другим ННИОТ, были чувствительны к препарату Элпида. В экспериментах in vitro на культурах клеток МТ-4, заражённых ВИЧ-1, для четырёх мутантных вирусов с мутациями в кодирующей части гена ВИЧ-ОТ (V106A, G190A) и двойных мутантов (L100I/K103N и К103N/Y181 С), соответствующие значения ИК50 были близки к тем, которые были получены для ВИЧ-1 дикого типа (штамм НХВ2). Средний показатель кратности сдвигов от НХВ2 для ингибирования репликации мутантов V106A, G190A, L100I/K103Nи К103N/Y181С не превышал 1,0.

Влияние белков человеческой сыворотки на противовирусную активность активного метаболита определяли на культуре клеток МТ-4 в присутствии 40 % человеческой сыворотки. Репликация ВИЧ-1 дикого типа (штамм НХВ2) подавлялась под действием активного метаболита, при этом среднее значение ИК50 в стандартной культуральной среде составило 1,3 нмоль;

в среде, содержащей 40 % человеческой сыворотки, среднее значение ИК50 составило 13.8 нмоль, что соответствует его увеличению в 10,6 раза.

Резистентность

В экспериментах in vitro на культурах клеток МТ-4, заражённых ВИЧ-1 дикого типа (штамм HXB2D) были отобраны варианты вируса с пониженной чувствительностью к препарату Элпида. Наиболее часто встречающейся была двойная мутация V106I/A + F227C, которая также сильно понижала жизнеспособность вируса (на 94 %). Данная комбинация часто сопровождалась одной или несколькими дополнительными мутациями: A98G, VI081, Е138К, M230L, P236L. Другой часто встречающейся комбинацией была двойная мутация VI061 + Y188L, часто с одной или несколькими дополнительными мутациями: L1001, Е138К, Y181C.

Эксперименты in vitro показали, что препарат Элпида обладает более высоким генетическим барьером к появлению резистентности по сравнению с другими ННИОТ. Для появления значительной резистентности к препарату Элпида требуется не одна мутация, а комбинация, как минимум, из двух, часто трёх или более мутаций.

Перекрёстная резистентность

Противовирусная активность препарата Элпида была определена на панели из 50 рекомбинантных вирусов, полученных из образцов плазмы пациентов, инфицированных ВИЧ инфекцией и прошедших ранее курсы антиретровирусной терапии (APT) на основе ННИОТ. Частота встречаемости мутаций в кодирующей последовательности гена ВИЧ-ОТ, связанных с возникновением резистентности к применяемым ННИОТ, в изучавшейся панели из 50 вирусов была схожа со значениями, зафиксированными в текущих версиях баз данных по гену ВИЧ-ОТ. Наиболее часто встречающимися в этой панели были мутации K103N (54 %), Y181C (41 %), G190A (41 %), К101Е (17 %), A98G/S (37 %), V108I (24 %), L100I (9 %), Р225Н (9 %), V179I (15 %), K103R(11 %), K103S, G190S, V179D, V106A, V106I, Y188L (4-7 %) и M230L (2 %). Все 50 вирусов обладали высокой устойчивостью к ингибирующему действию эфавиренза. Препарат Элпида ингибировал репликацию 46 из 50 вирусов, устойчивых к действию эфавиренза, со значениями ИК50 ниже 10 нмоль. С учетом поправок на связывание с белками в присутствии 40 % человеческой сыворотки, препарат Элпида ингибировал репликацию 92 % протестированных вирусов со значениями ИК50 ниже 100 нмоль. Напротив, референсные соединения эфавиренз и этравирин ингибировали репликацию у 0 % и 62 % протестированных вирусов, соответственно, со значениями ИК50 ниже 10 нмоль.

Препарат Элпида обладает широким спектром антивирусной активности к различным штаммам и клиническим изолятам ВИЧ инфекции, в том числе устойчивым к другим ННИОТ.

Препарат Элпида специфически ингибирует ДНК-полимеразную активность ВИЧ-ОТ in vitro, в том числе с мутациями V106A, G190A, L100I/K103N и K103N/Y181C. Перекрёстная резистентность препарата Элпида с другими ННИОТ в экспериментах in vitro не наблюдалась.

На страницу препарата ЭЛПИДА

Предыдущий пункт описания препарата ЭЛПИДА

Следующий пункт описания препарата ЭЛПИДА