ЭКСИДЖАД - инструкция по применению

Навигация по инструкции препарата

1. Регистрационный номер
2. Торговое наименование
3. Международное непатентованное наименование
4. Лекарственная форма
5. Состав
6. Описание
7. Фармакотерапевтическая группа
8. Код АТХ
9. Фармакодинамика
10. Фармакокинетика
11. Показания к применению
12. Противопоказания
13. С осторожностью
14. Применение при беременности и в период грудного вскармливания
15. Способ применения и дозы
16. Побочное действие
17. Передозировка
18. Взаимодействие с другими лекарственными средствами
19. Особые указания
20. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
21. Форма выпуска
22. Хранение
23. Срок годности
24. Условия отпуска из аптек
25. Производитель

Регистрационный номер

ЛСР-001925/07

Торговое наименование

Эксиджад

Международное непатентованное наименование

Деферазирокс

Лекарственная форма

таблетки диспергируемые

Состав

1 таблетка диспергируемая содержит: действующее вещество: деферазирокс 125 мг, 250 мг или 500 мг;

вспомогательные вещества: кросповидон 85 мг, 170 мг, 340 мг, лактозы моногидрат (200 оснований) 72,6 мг, 145,2 мг, 290,4 мг, лактозы моногидрат (сухой аэрозоль) 63,3 мг, 126,6 мг, 253,2 мг, целлюлоза микрокристаллическая 63,3 мг, 126,6 мг, 253,2 мг, повидон К 30 12,8 мг, 25,6 мг, 51,2 мг, натрия лаурилсульфат 2,1 мг, 4,2 мг, 8,4 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 0,9 мг, 1,8 мг, 3,6 мг, магния стеарат (следы).

Описание

Таблетки диспергируемые 125 мг: круглые, плоскоцилиндрические таблетки почти белого цвета со скошенным краем и оттиском J 125 /NVR.Таблетки диспергируемые 250 мг: круглые, плоскоцилиндрические таблетки почти белого цвета со скошенным краем и оттиском J 250 / NVR.Таблетки диспергируемые 500 мг: круглые, плоскопилиндрические таблетки почти белого цвета со скошенным краем и оттиском J 500 / NVR.

Фармакотерапевтическая группа

Комплексообразующее средство

Код АТХ

V03AC

Фармакодинамика

Деферазирокс является комплексообразующим тройным лигандом для приёма внутрь, обладающим высоким сродством к железу (III) и связывающим его в соотношении 2:1. Препарат усиливает экскрецию железа, преимущественно через кишечник. Деферазирокс обладает низким сродством к цинку и меди, и не вызывает стойкого снижения содержания этих металлов в сыворотке крови.

В исследовании обмена железа у взрослых пациентов с β-талассемией с посттрансфузионной перегрузкой железом (Fe) при применении деферазирокса в суточных дозах 10 мг/кг, 20 мг/кг и 40 мг/кг (в виде диспергируемых таблеток) средняя эффективная экскреция железа составляла в среднем 0,0119 мг Fe/кг, 0,329 мг Fe/кг и 0,445 мг Fe/кг массы тела в сутки соответственно.

Применение деферазирокса было изучено у взрослых пациентов и детей ≥ 2 лет с хронической поеттрансфузионной перегрузкой железом. Основные заболевания, требующие регулярных гемотрансфузий включали: β-талассемию, серповидно-клеточную анемию, и другие врожденные и приобретенные анемии (миелодиспластические синдромы, врожденная гипопластическая анемия Даймонда-Блэкфана, приобретенная апластическая анемия и другие редкие формы анемий).

Ежедневное применение деферазирокса в дозах 20 мг/кг и 30 мг/кг в виде диспергируемых таблеток в течение одного года у взрослых и детей с β-талассемией на фоне продолжающихся гемотрансфузий приводило к уменьшению запасов общего железа в организме;

содержание железа в печени (СЖП) снижалось в среднем соответственно почти на 0,4 мг Fe/г и 8,9 мг Fe/г сухого вещества печени, концентрация ферритина в сыворотке крови уменьшалась в среднем почти на 36 мкг/л и 926 мкг/л соответственно.

При применении препарата в тех же дозах соотношение экскреции железа к поступлению железа в организм составляло 1,02 (что является показателем нормального баланса железа) и 1,67 (что соответствует повышенному выведению железа из организма). Подобный терапевтический ответ наблюдался при применении деферазирокса у пациентов с перегрузкой железом и при других типах анемий. Применение деферазирокса в суточной дозе 10 мг/кг в виде диспергируемых таблеток в течение одного года позволяло поддерживать в норме содержание железа в печени, концентрацию ферритина в сыворотке крови и способствовало достижению баланса железа (равновесия между поступлением и выведением железа) у пациентов, редко получающих гемотрансфузии или обменные переливания крови. Поскольку концентрация ферритина в сыворотке крови, определяемая ежемесячно, отражала изменения содержания железа в печени, динамика концентрации ферритина в сыворотке крови может являться критерием для оценки эффективности терапии.

При применении деферазирокса в дозе 20-30 мг/кг/сут в течение 1 года у пациентов в возрасте > 2-х лет с β-талассемией и хронической посттрансфузионной перегрузкой железом и исходным СЖП > 7 мг Fe/r сухого вещества печени снижение СЖП составляло 5,3 ± 8,0 мг Fe/r сухого вещества печени и было сходным с таковым для дефероксамина (4,3 ± 5,8). Снижение СЖП до значения 7 мг Fe/r сухого вещества печени отмечалось у 58,6 % пациентов, получавших деферазирокс (с исходным СЖП ≥ 7 мг Fe/r сухого вещества печени). При применении деферазирокса в дозе 20-30 мг/кг/сут у пациентов с β-талассемией и хронической посттрансфузионной перегрузкой железом с исходным СЖП ≥ 7 мг Fe/г сухого вещества печени, которые не могли получать лечение дефероксамином, снижение СЖП составляло 5,5 ± 7,4 мг Fe/r сухого вещества печени. Снижение СЖП до значения ≤ 7 мг Fe/г сухого вещества печени отмечалось у 58,5 % пациентов получавших деферазирокс (с исходным СЖП ≥ 7 мг Fe/г сухого вещества печени).

Влияние деферазирокса на концентрацию ферритина в сыворотке крови и соотношение экскреции железа к поступлению его в организм было дозозависимым в диапазоне доз 5-30 мг/кг/сут.

У пациентов с серповидно-клеточной анемией и хронической посттрансфузионной перегрузкой железом среднее снижение СЖП составляло 1,3 и 0,7 мг Fe/г сухого вещества печени для деферазирокса и дефероксамина соответственно.

При применении деферазирокса в дозе от 30 до 40 мг/кг/сут в течение 1 года у пациентов с р-талассемией с хронической посттрансфузионной перегрузкой железом с поражением миокарда (фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 56 %, время поперечной релаксации (Т2*), определяемое при проведении магнитно-резонансной томографии миокарда оставляло 5-20 мс) отмечалось улучшение функции миокарда (повышение Т2* на 16 % от исходного). Применение деферазирокса в дозе от 20 до 40 мг/кг/сут в течение 1 года у пациентов с β- талассемией с хронической посттрансфузионной перегрузкой железом без поражения миокарда (ФВЛЖ ≥ 56 %, Т2* ≥ 20 мс) способствовало сохранению нормальной функции миокарда (Т2* 32,0-32,5 мс).

У пациентов с перегрузкой железом и поражением миокарда (Т2* < 20 мс) лечение препаратом Эксиджад привело к уменьшению содержания железа в миокарде и

прогрессивному улучшению значений Т2* на протяжении трёх лет наблюдения. У пациентов с

перегрузкой железом без поражения миокарда прием препарата Эксиджад предотвращал накопление железа в сердце (значение Т2* сохранялось на уровне более 20 мс) в течение более года наблюдения, несмотря на продолжающуюся трансфузионную терапию. У пациентов с талассемией и хронической нетрансфузионной перегрузкой железом терапия препаратом Эксиджад в дозе 10 мг/кг массы тела в течение 1 года ведёт к снижению СЖП от исходного в среднем на 3,80 мг Fe/г сухого вещества печени, в то время как у пациентов, получающих плацебо, СЖП увеличивается на 0,38 мг Fe/r сухого вещества печени. В дополнение, терапия препаратом Эксиджад в дозе 10 мг/кг массы тела в течение 1 года ведет

к снижению концентрации ферритина сыворотки на 222,0 мкг/л от исходных значений, а у

пациентов, получающих плацебо, концентрация ферритина сыворотки крови увеличивается на 114,5 мкг/л.

Фармакокинетика

Всасывание

Деферазирокс хорошо всасывается после приёма внутрь в виде диспергируемых таблеток, среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови (tmax) составляет около 1,5-4 ч. Абсолютная биодоступность (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время», AUC) деферазирокса при приёме внутрь составляет около 70 % по сравнению с внутривенным введением. AUC увеличивалась приблизительно в 2 раза при приёме во время завтрака с пищей с высоким содержанием жиров и почти на 50 % при приёме во время стандартного завтрака.

Биодоступность (AUC) деферазирокса умеренно (приблизительно 13-25 %) повышалась при приёме за 30 мин до приёма пищи с нормальным или высоким содержанием жиров. Общая экспозиция (по AUC) деферазирокса при приёме в виде суспензии с апельсиновым или яблочным соком была эквивалентной экспозиции препарата при применении в виде водной суспензии (относительные значения AUC 103 % и 90% соответственно).

В равновесном состоянии максимальная концентрация (Сmax) и AUCo-24 ч деферазирокса повышаются почти линейно с дозой. Деферазирокс накапливается в организме, фактор накопления — 1,3-2,3. Распределение

Деферазирокс в высокой степени связывается с белками плазмы крови (99 %), почти исключительно с альбумином;

имеет небольшой кажущийся объём распределения — приблизительно 14 л у взрослых. Метаболизм

Главным путём метаболизма деферазирокса является глюкуронирование с последующей экскрецией с желчью. Деферазирокс подвергается энтерогепатической рециркуляции. Происходит деконъюгация глюкуронатов в кишечнике и последующая их реабсорбция. У здоровых пациентов, получавших колестирамин после однократного приёма деферазирокса, AUC деферазирокса снижалась на 45 %.

Деферазирокс подвергается глюкуронированию главным образом с помощью UGT1A1 (уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УГТ) семейства 1, полипептид А1) и в меньшей степени — UGT1 A3 (УГТ семейства 1, полипептид A3).

Окислительный метаболизм деферазирокса, опосредуемый изоферментами цитохрома P450, выражен в небольшой степени (около 8 %).

In vitro не наблюдалось ингибирования метаболизма деферазирокса гидроксикарбамидом.

Выведение

Деферазирокс и его метаболиты выводятся преимущественно через кишечник (84 % дозы). Почечная экскреция деферазирокса и его метаболитов минимальна (8 % дозы). Средний период полувыведения (ti/г) варьирует от 8 до 16 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях.

Общая биодоступность деферазирокса у подростков (от 12 до 17 лет) и детей (от 2 до 12 лет) после однократного и многократного приёмов была ниже, чем у взрослых пациентов. У детей младше 6 лет биодоступность ниже на 50 %, чем у взрослых, однако это не имеет клинического значения, поскольку режим дозирования препарата устанавливают индивидуально.

Фармакокинетика деферазирокса у пациентов в возрасте > 65 лет не изучена. У пациентов с нарушениями функции печени или почек фармакокинетика деферазирокса не изучена. Среднее AUC деферазирокса у пациентов с нарушениями функции печени класса А и В по классификации Чайлд-Пью было выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени на 16 % и 76% соответственно. Среднее Сmax у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой и средней степени тяжести превышало на 22 % значение данного показателя у пациентов с нормальной функцией печени.

Повышение активности «печеночных» трансаминаз до 5 раз по сравнению с верхней границей нормы не оказывает влияния на фармакокинетику деферазирокса.

Показания к применению

Хроническая посттрансфузионная перегрузка железом у взрослых и детей в возрасте 2 лет и старше.

Хроническая нетрансфузионная перегрузка железом у пациентов с талассемией в возрасте 10 лет и старше.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу и любому другому компоненту препарата.

Клиренс креатинина (КК) < 60 мл/мин или концентрация креатинина в сыворотке крови в 2 и более раза выше верхней границы возрастной нормы.

Пациенты с миелодиспластическим синдромом высокого риска или другими гемобластозами и негематологическими злокачественными новообразованиями, у которых хелаторная терапия малоэффективна вследствие быстрого прогрессирования заболевания. Нарушения функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Редкие наследственные нарушения, связанные с непереносимостью галактозы, тяжёлым дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией. Беременность и период грудного вскармливания.

Опыт применения препарата Эксиджад у детей младше 2-х лет отсутствует.

С осторожностью

С осторожностью применять у пожилых пациентов в возрасте > 65 лет;

пациентов с концентрацией креатинина сыворотки крови выше возрастной нормы, особенно при наличии дополнительных факторов риска, таких как одновременное применение препаратов, способных вызывать нарушения функции почек;

дегидратация или тяжёлые инфекции;

соблюдать осторожность следует при применении препарата у пациентов с нарушениями функции печени (применение препарата Эксиджад у данной категории пациентов не изучено), при одновременном применении с антикоагулянтами и другими лекарственными средствами, обладающими ульцерогенным действием (нестероидными противовоспалительными препаратами, глкжокортикостероидами, бисфосфонатами для приёма внутрь);

с осторожностью применять препарат у пациентов со снижением количества тромбоцитов < 50 × 109/л.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Клинических данных по применению деферазирокса во время беременности нет. В экспериментальных исследованиях показана некоторая репродуктивная токсичность препарата в дозах, токсичных для материнского организма. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Не следует применять препарат Эксиджад у беременных женщин, за исключением случаев крайней необходимости.В исследованиях деферазирокс быстро и в значительном количестве проникал в молоко лактирующих животных. Влияния препарата на потомство не отмечалось. Неизвестно, проникает ли деферазирокс в грудное молоко у человека. Женщинам, получающим лечение препаратом Эксиджад, не рекомендуется продолжать кормление грудью.

Способ применения и дозы

Хроническая посттрансфузнонная перегрузка железом

Терапию препаратом Эксиджад рекомендуется начинать после трансфузии приблизительно 20 единиц (около 100 мл/кг) эритроцитарной массы и более, или при наличии клинических данных, свидетельствующих о развитии хронической перегрузки железом (например, при концентрации ферритина в сыворотке крови более 1000 мкг/л).

Дозу (в мг/кг) следует рассчитывать и округлять максимально близко к дозе целой таблетки (125 мг, 250 мг, 500 мг).

Препарат Эксиджад следует принимать внутрь 1 раз в сутки натощак, не позднее, чем за 30 минут до еды, предпочтительно в одно и то же время.

Начальная доза

Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Эксиджад составляет 20 мг/кг массы тела. Для пациентов, получающих трансфузии эритроцитарной массы в объёме более 14 мл/кг/месяц (приблизительно более 4-х единиц крови в месяц для взрослых) с целью уменьшения содержания железа в организме возможно применение начальной суточной дозы 30 мг/кг.

Для пациентов, получающих менее 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (приблизительно менее 2-х единиц крови в месяц для взрослых), с целью поддержания нормального содержания железа в организме может быть рассмотрено применение начальной суточной дозы 10 мг/кг.

Для пациентов с хорошим клиническим эффектом на фоне лечения дефероксамином начальная доза препарат Эксиджад должна составлять половину от ранее применяемой дозы дефероксамина (например, у пациента, получавшего 40 мг/кг/сут дефероксамина в течение 5 дней в неделю или эквивалентное количество, терапию препаратом Эксиджад можно начинать с 20 мг/кг в сутки). Подбор дозы

Рекомендуется ежемесячно контролировать концентрацию ферритина в сыворотке крови и при необходимости проводить коррекцию дозы препарата Эксиджад каждые 3-6 месяцев, исходя из изменения концентрации ферритина в сыворотке крови. Коррекцию дозы следует проводить поэтапно с шагом 5-10 мг/кг массы тела в соответствии с индивидуальным ответом на терапию и в зависимости от цели проводимой терапии (поддержание или уменьшение содержания железа).

При неэффективности лечения препаратом в дозе 30 мг/кг массы тела (концентрация ферритина сыворотки сохраняется на уровне > 2500 мкг/ л), дозу следует увеличить до 40 мг/кг массы тела. Не рекомендуется применение дозы более 40 мг/кг, поскольку опыт применения препарата в более высоких дозах ограничен.

При достижении целевой концентрации ферритина сыворотки крови (обычно от 500 мкг/л до 1000 мкг/л) необходимо предусмотреть постепенное (с «шагом» 5-10 мг/кг) снижение дозы препарата с целыо поддержания концентрации ферритина в сыворотке крови в этом целевом диапазоне.

Если концентрация ферритина в сыворотке существенно ниже 500 мкг/л, следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения препаратом Эксиджад.

У пациентов с незначительной степенью перегрузки железом или с незначительно повышенной концентрацией ферритина сыворотки крови, риск токсического действия препарата Эксиджад4, также как и других хелаторов железа, может возрастать при применении необоснованно высокой дозы препарата.

Хроническая нетрансфузнонная перегрузка железом у пациентов с талассемней

Хелаторная терапия препаратом Эксиджад у данной категории пациентов возможна только при доказанной перегрузке железом (СЖП ≥ 5 мг Fe/r сухого вещества печени или при концентрации ферритина в сыворотке крови > 800 мкг/л). Если определение СЖП не проводилось, хелаторную терапию необходимо проводить с осторожностью для минимизации риска избыточной хелации. Начальная доза

Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Эксиджад составляет 10 мг/кг массы тела. Подбор дозы

Рекомендуется ежемесячно контролировать концентрацию ферритина в сыворотке крови. Каждые 3-6 месяцев возможно пошаговое увеличение дозы препарата на 5-10 мг/кг. Коррекция дозы возможна при сохранении СЖП на уровне ≥ 7 мг Fe/г сухого вещества печени или сохраняющейся (без тенденции к снижению) концентрации ферритина сыворотки крови > 2000 мкг/л и при хорошей переносимости терапии. Применение препарата Эксиджад у пациентов с талассемией в дозе более 20 мг/кг массы тела не рекомендовано (из-за недостатка данных по эффективности и безопасности применения в данной дозировке). У пациентов с концентрацией ферритина сыворотки крови < 2000 мкг/л без определения СЖП доза препарата Эксиджад не должна превышать 10 мг/кг массы тела.

У пациентов, получающих терапию в дозе более 10 мг/кг массы тела, рекомендовано снижать дозу препарата Эксиджад при достижении СЖП < 7 мг Fe/г сухого вещества печени или концентрации ферритина < 2000 мкг/л.

Терапия препаратом Эксиджад должна быть окончена при достижении СЖП < 3 мг Fe/г сухого вещества печени или концентрации ферритина < 300 мкг/л. В дальнейшем возможно возобновление терапии при наличии терапевтической необходимости.

Пациенты в возрасте >65 лет

Для пациентов данной категории не требуется коррекции режима дозирования. Поскольку в клинических исследованиях у пациентов в возрасте ≥65 лет отмечалось повышение частоты нежелательных явлений (НЯ) по сравнению с пациентами в возрасте менее 65 лет, у пациентов данной категории следует проводить тщательный контроль НЯ и при необходимости снижать дозу препарата.

Дети и подростки (ог 2 до 17 лет)

Для детей и подростков в возрасте от 2 до 17 лет коррекции режима дозирования не требуется. При расчёте дозы для пациентов этой категории следует учитывать изменение массы тела с течением времени.

Пациенты с нарушениями функции ночек

Необходимо с осторожностью применять препарат Эксиджад у пациентов с концентрацией креатинина сыворотки крови выше возрастной нормы, особенно при наличии дополнительных факторов риска, таких как: одновременное применение препаратов, способных вызывать нарушения функции почек, у пациентов с дегидратацией или тяжелыми инфекциями. Не требуется коррекции начальной дозы у пациентов с нарушениями функции почек. Концентрацию креатинина в сыворотке крови следует контролировать 1 раз в месяц;

при необходимости суточную дозу следует уменьшать на 10 мг/кг.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени применение препарата не изучалось. У пациентов с нарушениями функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) начальная доза должна быть уменьшена приблизительно на 50 %. Препарат не следует применять у пациентов с нарушениями функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Контроль функции печени следует проводить перед началом лечения, каждые 2 недели во время первого месяца лечения и далее ежемесячно. Правила применения препарата

При приёме во время еды биодоступность деферазирокса повышается в различной степени, поэтому препарат Эксиджад необходимо принимать на голодный желудок не позднее, чем за 30 минут до приёма пищи, желательно в одно и то же время суток.

Из диспергируемых таблеток готовят суспензию. Таблетки помещают в стакан с водой или апельсиновым или яблочным соком (100-200 мл) и размешивают в жидкости до получения однородной суспензии. Приготовленную суспензию принимают внутрь, после чего к её остаткам в стакане добавляют небольшое количество воды или сока, перемешивают и выпивают получившуюся жидкость.

Таблетки диспергируемые нельзя жевать или проглатывать целиком.

Поскольку в газированных напитках или молоке таблетки диспергируемые растворяются медленно с образованием пены, препарат Эксиджад не рекомендуется разводить в газированных напитках или молоке.

Побочное действие

У пациентов с хронической поеттрансфузионной перегрузкой железом наиболее частые НЯ, о которых сообщалось при длительной терапии препаратом Эксиджад у взрослых и детей, включают в себя: нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (26 %): тошнота, рвота, диарея, боль в животе и дерматологические нарушения (7 %) — кожная сыпь. Эти реакции являются дозозависимыми, в основном слабо или умеренно выраженными, имеют транзиторный характер, и в большинстве случаев разрешаются самостоятельно даже при продолжении лечения. Незначительное непрогрессирующее повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, в основном в пределах границ нормы, наблюдалось почти у 36 % пациентов, было дозозависимым и зачастую разрешалось самостоятельно, возможно уменьшение концентрации креатинина в плазме крови при уменьшении дозы препарата. У пациентов с хронической поеттрансфузионной перегрузкой железом в 2 % случаев отмечалось повышение активности «печеночных» трансаминаз, не зависящее от дозы препарата. У большинства пациентов повышение активности «печеночных» трансаминаз наблюдалось до начала лечения препаратом. Нечасто (0,3 %) наблюдалось повышение активности «печеночных» трансаминаз более чем в 10 раз выше верхней границы нормы, позволяющее предположить развитие гепатита.

В клиническом исследовании у пациентов с талассемией и перегрузкой железом, в котором пациенты получали препарат Эксиджад в дозе 10 мг/кг массы тела, наиболее частыми НЯ были диарея (9,1 %), сыпь (9,1%), тошнота (7,3 %). Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и снижение клиренса креатинина отмечалось в 5,5 % и 1,8% случаев соответственно. Повышение активности «печеночных» трансаминаз более чем в 2 раза по сравнению с исходными показателями и более чем в 5 раз выше нормы отмечалось у 1,8 % пациентов.

Также как и при лечении другими хелаторами железа, у пациентов, получавших препарат Эксиджад, нечасто отмечалось нарушение слуха (в виде нарушения восприятия высокочастотных звуков) и помутнение хрусталика (ранняя катаракта).

Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения)): очень часто (≥1/10);

часто (≥1/100, <1/10);

нечасто (≥1/1000, <1/100);

редко (≥1/10000, <1/1000);

очень редко (<1/10000);

частота неизвестна: отдельные сообщения о следующих НЯ (установить связь между применением препарата и развитием данных НЯ не всегда возможно).

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна — реакции гиперчувствителыюсти (включая анафилактические реакции и ангионевротический отёк). В большинстве случаев реакции гиперчувствительности наблюдались в первые месяцы лечения препаратом.

Нарушения психики: нечасто — тревога, нарушения сна.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль;

нечасто — головокружение. Нарушения со стороны органа зрения: нечасто — ранняя катаракта, макулопатия;

редко — неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — потеря слуха.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — боль в гортани и глотке.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, запор, рвота, тошнота, боль в животе, вздутие живота, диспепсия;

нечасто — желудочно-кишечное кровотечение, язвенное поражение желудка (в том числе множественное) и двенадцатиперстной кишки, гастрит;

редко — эзофагит;

частота неизвестна — язвенное поражение органов желудочно-кишечного тракта с перфорацией.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — гепатит, холелитиаз;

частота неизвестна — печёночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожная сыпь, кожный зуд;

нечасто — нарушение пигментации;

редко — мультиформная эритема;

частота неизвестна — синдром Стивенса-Джонсона, лейкоцитокластический васкулит, крапивница, алопеция.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна — острый некроз почечных канальцев, острая почечная недостаточность (в большинстве случаев наблюдалось повышение концентрации креатинина сыворотки крови ≥2 раз выше верхней границы нормы, после прекращения терапии препаратом обычно отмечалась нормализация данного показателя), тубулоинтерстициальный нефрит.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение концентрации креатинина в сыворотке крови;

часто — повышение активности «печеночных» трансаминаз, протеинурия;

нечасто — тубулопатия (приобретенный синдром Фанкони), глюкозурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — повышение температуры тела, отеки, ощущение усталости.

При применении препарата Эксиджад отмечались случаи развития цитопении, включая нейтропению, тромбоцитопению и усугубление степени тяжести анемии. В большинстве случаев цитопения наблюдалась у пациентов с исходной недостаточностью функции костного мозга. Причинно-следственная связь между данными НЯ и применением препарата не выявлена.

При применении препарата Эксиджад в клинической практике были получены отдельные сообщения о развитии печёночной недостаточности (включая случаи с летальным исходом). В большинстве случаев печёночная недостаточность развивалась у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, включая цирроз печени и полиорганную недостаточность. Имеются редкие сообщения о развитии желудочно-кишечных кровотечений с летальным исходом на фоне терапии препаратом Эксиджад у пожилых пациентов, пациентов с прогрессирующими гемобластозами и/или при снижении количества тромбоцитов. На фоне терапии препаратом отмечались случаи развитии почечной тубулопатии (в большинстве случаев у детей и подростков с β-талассемией и концентрацией ферритина сыворотки < 1500 мкг/л).

Передозировка

Отмечены случаи передозировки деферазироксом (прием в течение нескольких недель в дозе, в 2-3 раза превышающей рекомендуемую). В одном из случаев передозировка привела к развитию субклинического гепатита. При прекращении терапии препаратом проявления гепатита купировались без развития осложнений в отдалённом периоде. При однократном приёме 80 мг/кг массы тела у пациентов с β-талассемией с перегрузкой железом отмечена хорошая переносимость с развитием слабовыраженной тошноты и диареи. Здоровые добровольцы хорошо переносили однократный прием в дозе до 40 мг/кг. При передозировке возможно развитие следующих острых симптомов: тошнота, рвота, головная боль, диарея.

Лечение: индуцирование рвоты или промывание желудка;

симптоматическая терапия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Специальных исследований по одновременному применению препарата Эксиджад с алюминийсодержащими антацидными препаратами ие проводилось. Хотя деферазирокс обладает более низким сродством к алюминию, чем к железу, препарат Эксиджад не следует применять одновременно с алюминийсодержащими антацидными препаратами.

Эффективность и безопасность применения препарата Эксиджад с другими хелаторами железа не изучались, в связи с чем препарат Эксиджад не следует применять с другими хелаторами железа.У здоровых добровольцев при применении деферазирокса одновременно с мидазоламом, субстратом изофермента CYP3A4, отмечалось снижение системной биодоступности последнего на 17 %. Поскольку у пациентов с хронической перегрузкой железом снижение системной биодоступности лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP3A4, может быть более выраженным, следует с осторожностью применять препарат Эксиджад вместе с препаратами, метаболизирующимися с участием CYP3A4 (например, циклоспорином, симвастатином, гормональными контрацептивами, бепридилом, эрготамином).

У здоровых добровольцев при применении деферазирокса одновременно с активными индукторами уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УГТ), рифампицином (повторный прием по 600 мг в день), отмечалось снижение системной биодоступности последнего на 44 %. В связи с этим сопутствующая терапия мощными индукторами УГТ (например, рифампицином, фенитоином, фенобарбиталом, ритонавиром) может привести к снижению эффективности препарата Эксиджад. Таким образом, необходимо предусмотреть увеличение дозы препарата Эксиджад при его одновременном применении с активными индукторами УГТ, основываясь на клиническом ответе на терапию. У здоровых добровольцев при одновременном применении деферазирокса (повторный прием в дозе 30 мг/кг в день) с субстратом изофермента CYP2C8, репаглинидом (однократный прием 0,5 мг), отмечалось повышение AUC и Cmax последнего на 131 % и 62% соответственно. Поскольку взаимодействие деферазирокса с репаглитинидом в дозе 0,5 мг не изучено, необходимо исключить одновременное применение препарата Эксиджад с репаглитинидом. Не следует исключать взаимодействие между деферазироксом и другим субстратом изофермента CYP2C8 — паклитакселом. Холестирамин значительно снижает биодоступность деферазирокса (вероятно, из-за уменьшения энтерогепатической рециркуляции).

У здоровых добровольцев при одновременном применении деферазирокса (повторный прием в дозе 30 мг/кг в день) с субстратом изофермента CYP1A2 теофиллином (однократный прием по 120 мг), отмечалось повышение AUC последнего на 84 %. При однократном применении Cmax теофилина не менялась, однако, при длительном применении возможно увеличение данного показателя. Одновременное применение препарата Эксиджад с теофиллином является нежелательным. Однако если эти препараты применяются одновременно, то необходим тщательный контроль концентрации теофиллина в крови с возможным снижением дозы при одновременной терапии с препаратом Эксиджад. Не следует исключать возможность взаимодействия деферазирокса с другими субстратами изофермента CYP1А2. У здоровых добровольцев не наблюдалось взаимодействия деферазирокса с дигоксином. Специальных исследований по одновременному применению деферазирокса и аскорбиновой кислоты не проводилось. Применение аскорбиновой кислоты в дозе до 200 мг/сут одновременно с деферазироксом не сопровождалось нежелательными последствиями. Поскольку при одновременном применении деферазирокса с антикоагулянтами и лекарственными средствами, обладающими ульцерогенным действием (нестероидными противовоспалительными препаратами, глюкокортикостероидами, бисфосфонатами для приёма внутрь) возможно повышение риска развития серьёзных НЯ со стороны ЖКТ (кровотечений, язвенных поражений), необходимо с осторожностью применять препарат Эксиджад у пациентов, получающим вышеуказанные препараты.

При одновременном применении деферазирокса с гормональными контрацептивами, которые метаболизируются с участием изофермента CYP3A4, возможно снижение эффективности последних.

Особые указания

креатинина в сыворотке крови, обычно в пределах границ нормы. Примерно у одной трети пациентов концентрация креатинина оставалась повышенной, несмотря на уменьшение дозы или прекращение приёма препарата. При применении препарата Эксиджад в пострегистрационном периоде отмечены случаи развития острой почечной недостаточности. В некоторых случаях при применении препарата Эксиджад в пострегистрационном периоде нарушение функции почек приводило к развитию почечной недостаточности, требующей временного или постоянного диализа.У взрослых пациентов суточную дозу препарата Эксиджад следует уменьшить на 10 мг/кг, если при двух последовательных исследованиях повышение концентрации креатинина в сыворотке крови составляет более 33 % по сравнению со средними показателями до лечения, или расчетный КК достигает показателей меньше нижней границы нормы (менее 90 мл/мин) при отсутствии связи с иными причинами, кроме применения препарата. У детей дозу препарата следует уменьшить на 10 мг/кг, если расчетный КК достигает показателей меньше нижней границы нормы (менее 90 мл/мин) или при двух последовательных исследованиях концентрация креатинина в плазме крови превышает верхнюю границу возрастной нормы. Если происходит повышение концентрации креатинина в сыворотке крови более чем на 33 % по сравнению со средними показателями до лечения и/или расчетный КК в сыворотке крови достигает показателей меньше нижней границы нормы, терапию препаратом Эксиджад следует прервать. Решение о возобновлении лечения препаратом принимают индивидуально, исходя из клинической ситуации.

Учитывая повышенный риск развития осложнений при применении препарата Эксиджад у пациентов с нарушениями функции почек, или получающих препараты, оказывающие отрицательное влияние на функцию почек, рекомендовано определять концентрацию креатинина в сыворотке крови и/или КК еженедельно в течение первого месяца терапии, а затем ежемесячно. Рекомендуется дважды определить концентрацию креатинина в сыворотке крови перед началом терапии. Далее рекомендуется определять концентрацию креатинина в плазме крови, КК (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта или по формуле MDRD у взрослых и по формуле Schwartz у детей) и/или концентрацию цистатина С в плазме крови еженедельно после начала терапии или изменения дозы препарата Эксиджад, а затем ежемесячно. При применении препарата Эксиджад следует ежемесячно контролировать уровень протеинурии. В некоторых случаях следует также регулярно контролировать канальцевую функцию почек (такие показатели, как глюкозурия у пациентов без сахарного диабета, низкое содержание калия, фосфатов, магния или солей мочевой кислоты, а также фосфатурия, аминоацидурия). При выявлении отклонений указанных показателей канальцевой функции почек от нормальных значений следует уменьшить дозу или временно Терапию препаратом Эксиджад должны проводить врачи, имеющие опыт лечения хронической посттрансфузионной перегрузки железом, только после оценки возможного риска и пользы хелаторной терапии. При применении неадекватно высокой дозы препарата Эксиджад у пациентов с низкой степенью перегрузки железом или при незначительном повышении концентрации ферритина в сыворотке крови токсическое действие препарата может возрастать. Рекомендуется ежемесячно определять концентрацию ферритина в сыворотке крови для оценки эффективности терапии. При устойчивом снижении концентрации ферритина в сыворотке крови менее 500 мкг/л (при перегрузке железом, обусловленной гемотрансфузиями) или менее 300 мкг/л (при талассемии) терапию препаратом следует прекратить.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

При применении препарата как у взрослых, так и у детей возможно развитие таких серьёзных осложнений со стороны пищеварительной системы, как желудочно-кишечное кровотечение, язвенное поражение желудка и двенадцатиперстной кишки. Отмечались редкие случаи кровотечения из органов желудочно-кишечного тракта с летальным исходом, особенно у пациентов пожилого возраста с тяжелыми гематологическими онкологическими заболеваниями и/или низким количеством тромбоцитов.

У некоторых пациентов отмечалось множественное язвенное поражение органов желудочно-кишечного тракта.

Врачу и пациенту следует сохранять особую настороженность в отношении симптомов язвенного поражения желудка или двенадцатиперстной кишки, а также признаков кровотечения из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При подозрении на развитие желудочно-кишечного кровотечения следует провести соответствующие диагностические и лечебные мероприятия. Получены также сообщения о случаях язвенного поражения органов желудочно-кишечного тракта с перфорацией (в том числе с летальным исходом).

Нарушение функции почек

Лечение препаратом Эксиджад проводилось только у пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке крови в пределах границ возрастной нормы.

В клинических исследованиях примерно у 36 % пациентов, получавших лечение препаратом Эксиджад, отмечалось незначительное непрогрессирующее повышение концентрации отменить препарат Эксиджад. В случае, если несмотря на уменьшение дозы или прекращение приёма препарата концентрация креатинина в сыворотке крови остается значительно повышенной и сопровождается стойким нарушением какого-либо другого показателя функции почек (например, протеинурия, синдромом Фанкони) следует направить пациента к нефрологу для проведения консультации и последующего специализированного обследования (например, биопсии почек).

При развитии диареи и/или рвоты на фоне терапии препаратом Эксиджад следует обеспечить адекватную гидратацию пациентов.

При применении препарата в пострегистрациоином периоде были описаны случаи развития метаболического ацидоза. В большинстве случаев состояние развивалось у пациентов с нарушением функции почек, дисфункцией проксимальных почечных канальцев (синдром Фанкони) или диареей, а также состояниями, осложнением которых является нарушение кислотно-щелочного баланса. У таких пациентов по клиническим показаниям следует контролировать кислотно-щелочной баланс. При развитии метаболического ацидоза следует рассмотреть возможность отмены терапии препаратом Эксиджад.

Нарушение функции печени

Лечение препаратом Эксиджад проводилось только у пациентов со значениями активности «печеночных» трансаминаз, превышающими верхнюю границу нормы не более чем в 5 раз. Рекомендуется проводить предварительный, в первый месяц — двукратный, и далее ежемесячный контроль функции печени (активность «печеночных» трансаминаз, концентрация билирубина, активность щелочной фосфатазы). При прогрессировании повышения активности «печеночных» трансаминаз, не связанном с какими-либо другими причинами, терапию препаратом Эксиджад следует прервать. Непосредственно после определения причины биохимических изменений или после нормализации показателей можно рассмотреть вопрос об осторожном возобновлении терапии препаратом Эксиджад в более низкой дозе с последующим постепенным её повышением. При применении препарата Эксиджад в пострегистрационном периоде отмечены случаи печёночной недостаточности (в том числе с летальным исходом). Хотя в большинстве случаев печёночная недостаточность развивалась у пациентов с сопутствующими заболеваниями (включая цирроз печени), роль препарата Эксиджад в качестве дополнительного или потенцирующего фактора не может быть исключена. Не рекомендуется применять препарат у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Реакции гиперчувствительности

Получены сообщения о развитии реакций гиперчувствительности к деферазироксу (включая анафилактические реакции и ангионевротический отёк). В большинстве случаев реакции гиперчувствительности наблюдались в первые месяцы лечения препаратом. При развитии реакций гиперчувствительности тяжёлой степени лечение препаратом следует отменить и провести соответствующие лечебные мероприятия.

Нарушения со стороны кожи

Существуют данные о развитии синдрома Стивенса-Джонсона при применении препарата

Эксиджад. Нельзя исключить риск развития более тяжёлых кожных реакций (токсического эпидермального некролиза, лекарственной сыпи с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдрома)). При подозрении на развитие указанных состояний прием препарата следует прекратить незамедлительно;

возобновлять терапию препаратом не следует. При применении препарата Эксиджад у пациентов могут возникать кожные высыпания. Поскольку часто отмечается спонтанное исчезновение сыпи, при лёгкой и средней степени тяжести данного осложнения лечение препаратом Эксиджад может быть продолжено без коррекции дозы. При развитии более выраженной сыпи необходимо временно прекратить лечение препаратом. После разрешения сыпи препарат Эксиджад можно применять повторно, в более низкой дозе с последующим её повышением.

Зрительные и слуховые нарушения

Поскольку на фоне лечения препаратом Эксиджад нечасто отмечалось ухудшение слуха и зрения (помутнение хрусталика), рекомендуется определять остроту слуха и проводить офтальмологическое обследование (включая исследование глазного дна) перед началом лечения препаратом Эксиджад и в ходе дальнейшей терапии с регулярными интервалами в 12 месяцев. В случае развития нарушений слуха или зрения следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы или прекращении лечения препаратом.

Гематологические нарушения

При применении препарата следует регулярно проводить определение гематологических показателей. В случае развития цитопении па фоне применения препарата Эксиджад лечение препаратом следует временно приостановить. После нормализации гематологических показателей терапия препаратом Эксиджад может быть возобновлена.

При применении препарата Эксиджад у детей с посттрансфузионной перегрузкой железом в течение 5-ти лет не сопровождается задержкой роста. В качестве меры предосторожности следует ежегодно контролировать рост, вес, и степень полового созревания детей, получающих терапию препаратом.

Тяжелая перегрузка железом может приводить к дисфункции сердца. Следует регулярно оценивать функцию сердца у пациентов, длительно получающих терапию препаратом Эксиджад по поводу тяжёлой перегрузки железом.

Препарат Эксиджад нельзя применять в комбинации с другими лекарственными средствами, образующими комплексы с ионами железа, поскольку безопасность применения такой комбинированной терапии не установлена.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Изучение влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. При появлении такого нечастого побочного явления, как головокружение пациентам следует соблюдать осторожность при выполнении указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Таблетки диспергируемые 125 мг, 250 мг и 500 мг.

По 7 диспергируемых таблеток по 125 мг, 250 мг, 500 мг в блистер из ПВХ/ПЭ/ПВДХ и ПА/Ал/ПВХ.

По 4 или 12 блистеров в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

Хранение

Хранить в сухом месте при температуре не выше 30 °C, в недоступном для детей месте

Срок годности

3 года. Препарат не следует использовать после окончания срока годности.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Производитель

NOVARTIS PHARMA, AG,

Швейцария

Ссылки на отдельные разделы инструкции препарата ЭКСИДЖАД