ЭКСЕЛОН (ПЛАСТЫРЬ) - Фармакокинетика

Абсорбция

Абсорбция ривастигмина из ТТС Экселон происходит медленно. После применения первой дозы препарата время достижения определяемой концентрации ривастигмина составляло 0,5-1 ч. Максимальная концентрация (Сmах) в плазме достигается через 10-16 ч. После достижения Сmах концентрация в плазме крови медленно снижается в оставшийся 24-часовой период применения ТТС Экселон.

Равновесная концентрация ривастигмина в плазме крови после замены использованной ТТС Экселон на новую медленно снижается в среднем в течение приблизительно 40 мин, пока абсорбция действующего вещества из вновь наклеенной ТТС Экселон не начинает преобладать над элиминацией. После чего плазменная концентрация ривастигмина начинает медленно подниматься и вновь достигает максимума приблизительно через 8 ч. В равновесном состоянии самая низкая концентрация составляет примерно 50 % от максимальной, в противоположность пероральному применению, при котором между приёмами очередной дозы концентрация в плазме фактически равна нулю. Сходные временные характеристики плазменной концентрации ривастигмина наблюдались при применении ТТС Экеслон, в диапазоне доз от 4,6 мг/24 часа до 13,3 мг/24 часа. Несмотря на то, что экспозиция (Сmах и площадь под кривой «концентрация–время» (AUC)) ривастигмина очевидно меньше, чем при пероральном применении, се повышение прямо пропорционально увеличению дозировки ТТС Экселон.

При увеличении дозировки от ТТСС Экселон с 4,6 мг/24 ч до 9,5 мг/24 ч отмечалось повышение Сmах и AUC ривастигмина в 2,6 раз, при повышении до 13,3 мг/24 ч — в 4,9 раз.

Относительная разница между максимальной и минимальной концентрациями ривастигмина (индекс колебания, ИК) ((Cmax-Cmin)/Cavg)) при применении ТТС Экселон составляла 0,58 для дозировки 4,6 мг/24 ч, 0,77 для дозировки 9,5 мг/24 ч, 0,72 для дозировки 13,3 мг/24 ч, что значительно меньше, чем при пероральном применении (ИК от 3,96 для дозировки 6 мг/сутки и 4,15 для дозировки 12 мг/сутки).

Количество ривастигмина, высвобождающееся в течение 24 часов из ТТС Экселон (доза в мг на 24 часа), не эквивалентно пероральному применению такой же дозы ривастигмина в капсулах (оценка проводилась по экспозиции ривастигмина в плазме крови в течение 24 часов).

Экселон ТТС 9,5 мг/24 ч эквивалентен применению капсул для приёма внутрь препарата Экселон внутрь в дозе 6 мг 2 раза в сутки (12 мг в день).

При непосредственном сравнении применения 1 дозы препарата ТТС Экселон и капсул для приёма внутрь межсубъектная вариабельность Сmах и AUC0-24 ч ривастигмина составляла 43 % и 49% для ТТС Экселон и 74 % и 103% для капсул, соответственно.

При многократном применении и достижении равновесного состояния межпопуляционная вариабельность Сmах и AUC0-24 ч ривастигмина у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера была так же значительно ниже для ТТС Экселон по сравнению с капсулами для приёма внутрь: 45 % и 43% для трансдермальной терапевтической системы и 71 % и 73% для капсул, соответственно.

У пациентов с деменцией альцгеймеровского типа отмечена четкая связь между массой тела и равновесной концентрацией ривастигмина и метаболита NAP266-90). У пациентов с деменцией альцгеймеровского типа и массой тела 35 кг равновесная концентрация ривастигмина увеличивалась приблизительно в 2 раза по сравнению с больными с массой тела 65 кг;

в то время как для пациентов с массой тела 100 кг отмечалось снижение равновесной концентрации приблизительно в 2 раза. Влияние массы тела на экспозицию ривастигмина является особенно важным для пациентов с очень низкой массой тела при увеличении дозы препарата.

Ривастигмин хорошо высвобождался из ТТС Экселон в течение 24-часового периода аппликации — на кожу (около 50 % от содержания препарата). Наибольший показатель AUC∞ ривастигмина и метаболита NAP266-90 отмечался при наклеивании ТТС Экселон на верхнюю половину спины, грудной клетки или на плечо, AUC∞ снижался на примерно на 20-30 % при наклеивании на область живота и бедра. Не наблюдалось существенной кумуляции ривастигмина или метаболита NAP226-90 в плазме крови у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера. За исключением того, что плазменная концентрация ривастигмина при втором применении ТТС Экселон б ыла выше, чем в первые сутки.

Распределение

Ривастигмин слабо связывается с белками плазмы крови (около 40 %), легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Кажущийся объём распределения составляет 1,8-2,7 л/кг.

Метаболизм

Ривастигмин быстро и в значительной степени метаболизирустся с периодом полувыведения из плазмы крови (T½) около 3.4 ч после удаления трансдермальной терапевтической системы. Элиминация ограничивалась степенью абсорбции ривастигмина (Hip-Hop кинетика), что объясняет увеличение (T½) после использования ТТС Экселон (3,4 ч) по сравнению с пероральным или внутривенным введением (1,4 и 1,7 ч соответственно) препарата. Метаболизм ривастигмина происходит главным образом путём гидролиза холинэстеразой с образованием декарбамилированного метаболита (NAP226-90), который in vitro продемонстрировал минимальную способность ингибировать ацетилхолинэстеразу (<10 %).

Основываясь на данных, полученных в in vitro исследованиях, не ожидается взаимодействия с препаратами, метаболизирующимися при помощи следующих изоферментов системы цитохрома: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 или CYP2B6. В соответствии с данными, полученными в экспериментальных исследованиях, основные изоферменты цитохрома P450 в минимальной степени вовлечены в метаболизм ривастигмина. Общий плазменный клиренс ривастигмина составляет около 130 л/ч после внутривенного введения в дозе 0,2 мг и снижается до 70 л/ч после внутривенного введения 2,7 мг, который согласуется с нелинейным, обратно пропорциональным характером фармакокинетики ривастигмина вследствие его элиминации по мере насыщения.

Соотношение AUC метаболита к исходному веществу составляло 0,7 для трансдермальной терапевтической системы против 3.5 при применении капсул для приёма внутрь, что указывает на меньшую интенсивность метаболизма после накожного применения. Образование меньшего количества метаболита NAP226-90 обусловлено отсутствием пресистемного метаболизма (эффекта «первого прохождения» через печень).

Выведение

Ривастигмин выводится, главным образом, почками в виде метаболитов;

в неизменённом виде в моче почти не обнаруживается. Через 24 часа после приёма выводится более 90 % дозы. С калом выводится менее 1 % дозы.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста

У пожилых пациентов с болезнью Альцгеймера при применении ТТС Экселон не было выявлено изменений экспозиции ривастигмина, связанных с возрастом.

Фармакокинетика у пациентов с нарушениями функции печени

Изучение применения ТТС Экселон у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. У пациентов с нарушениями функции печени лёгкой и средней степени тяжести после перорального применения ривастигмина отмечалось увеличение Сmах примерно на 60 % и AUC более чем в 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами.

При приёме 3 мг ривастигмина однократно или после многократного приёма препарата по схеме 6 мг 2 раза в день клиренс ривастигмина был примерно на 60-65 % меньше у пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести но сравнению со здоровыми пациентами. Эти фармакокинетические особенности не влияют на частоту встречаемости и выраженность нежелательных явлений.

Фармакокинетика у пациентов с нарушениями функции почек

Изучение применения ТТС Экселон у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. На основании популяционного анализа не было установлено явного влияния клиренса креатинина на равновесные концентрации ривастигмина или его метаболита в плазме крови. У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

На страницу препарата ЭКСЕЛОН (ПЛАСТЫРЬ)

Предыдущий пункт описания препарата ЭКСЕЛОН (ПЛАСТЫРЬ)

Следующий пункт описания препарата ЭКСЕЛОН (ПЛАСТЫРЬ)