ЭЙЛЕА - Фармакодинамика

Афлиберцепт — это рекомбинантный гибридный белок, состоящий из фрагментов внеклеточных доменов человеческих рецепторов VEGF 1 (VEGFR-1) и 2 (VEGFR-2), соединенных с Fc-фрагментом человеческого иммуноглобулина G (IgGl).

Афлиберцепт производится клетками К1 яичника китайского хомячка (ЯКХ;

СНО) по технологии рекомбинантной ДНК.

Афлиберцепт действует как растворимый рецептор-ловушка, который связывает VEGF-A (сосудистый эндотелиальный фактор роста А) и PIGF (плацентарный фактор роста) с более высокой аффинностью, чем их естественные рецепторы, и, таким образом, может ингибировать связывание и активацию этих родственных VEGF рецепторов.

Механизм действия

Сосудистый эндотелиальный фактор роста A (VEGF-A) и плацентарный фактор роста (PIGF) являются членами семейства VEGF ангиогенных факторов, которые обладают мощным митогенным, хемотаксическим действием в отношении клеток эндотелия и повышают проницаемость сосудов. VEGF действует через два типа тирозинкиназных рецепторов, VEGFR-1 и VEGFR-2, представленных на поверхности эндотелиальных клеток. PIGF связывается только с VEGFR-1, которые также присутствуют на поверхности лейкоцитов. Избыточная активация VEGF-А этих рецепторов может приводить к патологической неоваскуляризации и избыточной проницаемости сосудов. В этих процессах PIGF может проявлять синергизм с VEGF-А, а также стимулирует инфильтрацию лейкоцитов и сосудистое воспаление.

Фармакодинамические эффекты

Неоваскулярная («влажная» форма) возрастная макулярная дегенерация («влажная» форма ВМД)

«Влажная» форма ВМД характеризуется патологической неоваскуляризацией хориоидеи. Просачивание крови и жидкости из патологически неоваскуляризированной хориоидеи может вызвать утолщение центральной зоны сетчатки (ЦЗС) или отёк и/или кровоизлияния в сетчатку/субретинальное пространство, что приводит к снижению остроты зрения.

Безопасность и эффективность препарата Эйлеа при «влажной» форме ВМД оценивалась в двух рандомизированых многоцентровых двойных слепых исследованиях с активным контролем VIEW1 и VIEW2. В этих исследованиях 2412 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1:1:1 на получение препарата Эйлеа (1817 пациентов) или ранибизумаба в следующих режимах:

1) Эйлеа 2 мг каждые 8 недель после 3 первоначальных ежемесячных инъекций (Эйлеа 2q8);

2) Эйлеа 2 мг каждые 4 недели (Эйлеа 2q4);

3) Эйлеа 0,5 мг каждые 4 недели (Эйлеа 0,5q4);

4) Ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 недели (ранибизумаб 0,5q4).

В исследования были включены пациенты в возрасте от 49 до 99 лет, средний возраст составил 76 лет. Около 89 % пациентов (1616 из 1817), рандомизированных в группы Эйлеа, были в возрасте 65 лет или старше, около 63 % (1139 из 1817) — в возрасте 75 лет или старше.

На втором году исследований пациенты продолжали получать препараты в той же дозе, которая была назначена им исходно, но в модифицированном режиме дозирования, который, согласно протоколу, основывался на результатах изменения остроты зрения и анатомических показателей, при этом максимальный интервал между инъекциями составлял не более 12 недель.

В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, соответствовавших требованиям протокола, у которых поддерживалась достигнутая острота зрения, что подразумевало потерю менее 15 букв по шкале ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, Исследование раннего лечения диабетической ретинопатии) на 52-й неделе по сравнению с исходным состоянием.

В исследовании VIEW1 на 52-й неделе достигнутое улучшение остроты зрения поддерживалось у 95,1 % пациентов, получавших препарат Эйлеа 2 мг каждые 8 недель после 3 первоначальных ежемесячных инъекций, по сравнению с 94,4 % пациентов, получавших ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 недели.

В исследовании VIEW2 на 52-й неделе достигнутое улучшение остроты зрения поддерживалось у 95,6 % пациентов, получавших препарат Эйлеа 2 мг каждые 8 недель после 3 первоначальных ежемесячных инъекций, по сравнению с 94,4 % пациентов, получавших ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 недели.

В обоих исследованиях было показано, что Эйлеа и ранибизумаб, применявшийся в дозе 0,5 мг каждые 4 недели, сопоставимы по клинической эффективности.

Подробное описание результатов анализа объединенных данных обоих исследований приведено в Таблице 1.

Таблица 1: Оценка эффективности на 52-й и 96-й неделе;

комбинированные данные исследований VIEW1 и VIEW2

В обоих исследованиях было отмечено уменьшение зоны патологической неоваскуляризации во всех группах с разными режимами дозирования.

Макулярный отёк, развившийся вследствие окклюзии центральной вены сетчатки (ОЦВС) или её ветвей (ОВЦВС)

При ОЦВС и ОВЦВС развивается ишемия сетчатки, что является сигналом к высвобождению VEGF, что, в свою очередь, приводит к дестабилизации плотных контактов и стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток. Повышенная экспрессия VEGF связана с такими осложнениями, как нарушение гематоофтальмического барьера, отёк сетчатки вследствие повышенной проницаемости сосудов, неоваскуляризация. Безопасность и эффективность препарата Эйлеа оценивались в двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых контролируемых исследованиях COPERNICUS и GALILEO, включавших 358 пациентов с макулярным отёком, развившимся вследствие ОЦВС. В обоих исследованиях пациенты были рандомизированы в соотношении 3:2 для получения 2 мг препарата Эйлеа каждые 4 недели (217 пациентов) (группа Эйлеа 2q4), или в контрольную группу для получения имитаций инъекций каждые 4 недели.

В исследования были включены пациенты в возрасте от 22 до 89 лет, средний возраст составил 64 года. В исследованиях по показанию ОЦВС примерно 52 % пациентов (112 из 217), рандомизированных в группу Эйлеа, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 18 % (38 из 217) — в возрасте 75 лет или старше.

После 6 последовательных ежемесячных инъекций пациенты продолжали получать лечение только в том случае, если они соответствовали заранее определённым критериям для продолжения терапии, за исключением пациентов контрольной группы в исследовании GALILEO, которые продолжали получать имитации инъекций до 52-й недели. С этого момента всем пациентам терапия проводилась в том случае, если они соответствовали заранее определённым критериям.

В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности являлась доля пациентов, у которых максимально корригированная острота зрения (МКОЗ) увеличилась, по крайней мере, на 15 букв через 24 недели по сравнению с исходным состоянием. Вторичной конечной точкой было изменение остроты зрения на 24-й неделе по сравнению с исходным состоянием.

Различия между группами были статистически значимыми в пользу препарата Эйлеа" в обоих исследованиях. Улучшение МКОЗ было достигнуто через 3 месяца с последующей стабилизацией остроты зрения и ТЦЗС до 6-го месяца. Статистически значимые различия сохранялись вплоть до 52-й недели.

Подробное описание результатов анализа обоих исследований приведено в Таблице 2 и на Рисунке 1.

Таблица 2: Оценка эффективности в исследованиях COPERNICUS и GALILEO на 24-й, 52-й и 76/100-й неделе.

2) В исследовании COPERNICUS пациенты контрольной группы могли получать Эйлеа по необходимости (PRN) каждые 4 недели в течение периода с 24 по 52 неделю, пациенты посещали врача каждые 4 недели.

3) В исследовании COPERNICUS и контрольная группа, и группа Эйлеа 2 мг получали Эйлеа 2 мг по необходимости (PRN) каждые 4 недели с 52 по 96 неделю: пациенты в обязательном порядке посещали врача каждый квартал, но при необходимости могли приходить на прием каждые 4 недели.

4) В исследовании GALILEO с 52 по 68 неделю и контрольная группа, и группа Эйлеа 2 мг получали Эйлеа 2 мг по необходимости (PRN) каждые 8 недель, пациенты приходили на прием в обязательном порядке каждые 8 недель. Безопасность и эффективность препарата Эйлеа оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании VIBRANT, включавшем 181 пациента с макулярным отёком, развившимся вследствие ОВЦВС, в том числе гемиретинальную окклюзию центральной вены сетчатки. В данном исследовании пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения Эйлеа в дозе 2 мг каждые 8 недель после 6 первоначальных ежемесячных инъекций (91 пациент), или в группу пациентов, изначально получавших лазерную фотокоагуляцию (группа активного контроля).

В исследование были включены пациенты в возрасте от 42 до 94 лет, средний возраст составил 65 лет. В исследовании по показанию ОВЦВС примерно 58 % пациентов (53 из 91), рандомизированных в группу Эйлеа, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 23 % (21 из 91) — в возрасте 75 лет или старше.

Начиная с 12-й недели, пациенты группы активного контроля могли получать дополнительную лазерную фотокоагуляцию, называемую «терапией спасения» с минимальным интервалом 12 недель. Начиная с 24-й недели, пациенты группы активного контроля, удовлетворяющие заранее определённым критериям, могли получать «терапию спасения» препаратом Эйлеа в дозе 2 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев, затем каждые 8 недель.

В исследовании VIBRANT первичной конечной точкой эффективности являлась доля пациентов, у которых МКОЗ увеличилась, по крайней мере, на 15 букв через 24 недели по сравнению с исходным состоянием, этот показатель в группе Эйлеа* превосходил показатель в группе активного контроля.

В исследовании VIBRANT вторичной конечной точкой было улучшение остроты зрения на 24-й неделе по сравнению с исходным состоянием, которое было статистически значимым в пользу препарата Эйлеа. Улучшение зрения происходило быстро и достигало максимального значения на 3-й месяц, с последующим сохранением достигнутых значений до 12-го месяца.

Начиная с 24-й недели, 67 пациентов группы активного контроля получали «терапию спасения» препаратом Эйлеа (группа Активный контроль / Эйлеа* 2 мг), что привело к улучшению остроты зрения в среднем на 5 букв с 24-й недели по 52-ю неделю.

Подробное описание результатов анализа исследования VIBRANT приведено в Таблице 3 и на Рисунке 2.

2) Интервал лечения для всех пациентов группы Эйлеа был увеличен до 8 недель в течение периода с 24-й по 48-ю неделю.

3) Начиная с 24 недели, пациенты группы активного контроля, удовлетворяющие по крайней мере одному из заранее определённых критериев, могли получать «терапию спасения» препаратом Эйлеа (всего 67 пациентов). Фиксированный режим «терапии спасения» препаратом Эйлеа — Эйлеа в дозе 2 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев, затем интравитреальные инъекции каждые 8 недель. У пациентов, получивших 6 последовательных ежемесячных инъекций 2 мг препарата Эйлеа отмечался стойкий, быстрый и выраженный морфологический ответ (измеряемый улучшением средних показателей ТЦЗС). На 24-й неделе уменьшение ТЦЗС статистически значимо превосходило таковое в контрольной группе во всех трёх исследованиях (COPERNICUS (ОЦВС): -457 микрон относительно -145 микрон,

GALILEO (ОЦВС): -449 микрон относительно -169 микрон, VIBRANT (ОВЦВС): -280 микрон относительно -128 микрон). Достигнутое уменьшение ТЦЗС сохранялось до конца каждого исследования: до 100 недель в исследовании COPERNICUS, до 76 недель в исследовании GALILEO и до 52 недель в исследовании VIBRANT.

Диабетический макулярный отёк (ДМО)

Диабетический макулярный отёк является последствием диабетической ретинопатии и характеризуется повышением проницаемости сосудов и повреждением капилляров сетчатки, что может привести к потере остроты зрения.

Безопасность и эффективность препарата Эйлеа у пациентов с диабетическим макулярным отёком оценивались в двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых исследованиях с активным контролем. Всего было рандомизировано 862 пациента. Из них 576 пациентов были рандомизированы в группы Эйлеа в двух исследованиях (VIVID-DME и VISTA-DME). В каждом исследовании пациенты были случайным образом распределены на три группы в соотношении 1:1:1:

1) Эйлеа 2 мг каждые 8 недель в течение первых 5 месяцев;

2) Эйлеа 2 мг каждые 4 недели;

3) лазеркоагуляция в макуле (активный контроль).

В исследования были включены пациенты в возрасте от 23 до 87 лет, средний возраст составил 63 года. В исследованиях III фазы по показанию диабетический макулярный отёк примерно 47 % пациентов (268 из 576), рандомизированных в группы Эйлеа, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 9 % (52 из 576) — в возрасте 75 лет или старше. Большинство пациентов, включенных в оба исследования, имели диабет II типа.

Начиная с 24-й недели пациенты, удовлетворяющие заранее определённым пороговым значениям потери зрения, могли получать дополнительную терапию: пациенты в группах Эйлеа могли получать лазеркоагуляцию, а пациенты в контрольной группе — терапию препаратом Эйлеа.

В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности являлось среднее значение изменения максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) на 52-й неделе по сравнению с исходным состоянием, которое в группах Эйлеа" 2 мг каждые 8 недель в течение первых 5 месяцев и Эйлеа" 2 мг каждые 4 недели было статистически значимым и превосходило показатели в контрольной группе. Это преимущество сохранялось до 100-й недели.

Подробное описание результатов исследований VIVID-DME и VISTA-DME приведено в Таблице 4 и на Рисунке 3.

Таблица 4: Оценка эффективности на 52-й и 100-й неделе в исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME В исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME 36 (9 %) и 197 (43 %) пациентов соответственно получали предшествующую анти-VEGF терапию, с периодом отмывки 3 месяца и более. Эффекты от лечения в подгруппах пациентов, получавших предварительную терапию ингибиторами VEGF, были схожими с эффектами, наблюдавшимися у пациентов, впервые получавших терапию ингибиторами VEGF.

Пациенты с билатеральным поражением могли получать анти-VEGF терапию другого глаза, если лечащий врач считал это необходимым. В исследовании VISTA-DME 217 (70,7 %) пациентам, получавшим препарат Эйлеа, выполнялись инъекции препарата Эйлеа в оба глаза до 100-й недели;

в исследовании VIVID-DME 97 (35,8 %) пациентам, получавшим препарат Эйлеа, выполнялись инъекции различных анти-VEGF препаратов в другой глаз.

Параметры эффективности и безопасности были сопоставимы с таковыми для общей популяции.

Вскоре после начала терапии у пациентов, получавших терапию препаратом Эйлеа, наблюдался быстрый и выраженный ответ со стороны морфологических показателей (ТЦЗС, уровень по шкале оценки тяжести диабетической ретинопатии (DRSS)). В исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME среднее уменьшение ТЦЗС по сравнению с исходными показателями на 52-й неделе было статистически значимо больше в группе препарата Эйлеа по сравнению с группой лазерной терапии: -192,4 микрон и -183,1 микрон в группе препарата Эйлеа 2 мг каждые 8 недель в течение первых 5 месяцев и -66,2 микрон и -73,3 микрон в группе лазерной терапии, соответственно.

В исследованиях VIVID-DME и V1STA-DME улучшение течения диабетической ретинопатии на 2 и более уровней по шкале DRSS оценивалось предварительно установленным способом и определялось у 73,7 % пациентов в исследовании VIVID-DME и у 98.3 % пациентов в исследовании VISTA-DME.

В независимом сравнительном исследовании (DRCR.net Protocol Т) применялся режим дозирования, основанный на строгих критериях ОКТ и изменения зрения при повторном лечении. В группе лечения афлиберцептом (224 пациента) результатом такого режима лечения являлось получение пациентами в среднем 9,2 инъекций, что схоже с полученным количеством доз в группах Эйлеа 2 мг каждые 8 недель в течение первых 5 месяцев в исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME, в то время как общая эффективность в группе лечения афлиберцептом в исследовании Protocol Т была сравнима с эффективностью в группах Эйлеа 2 мг каждые 8 недель в течение первых 5 месяцев в исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME. В исследовании Protocol Т наблюдалось улучшение в среднем на 13,3 букв, у 42 % зрение улучшилось по крайней мере на 15 букв по сравнению с исходным состоянием. Офтальмологический и системный профили безопасности (включая АТС (артериальные тромбоэмболические события)) были сопоставимы с таковыми в исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME.

Миопическая хориоидальная неоваскуляризация (миопическая ХНВ)

Миопическая хориоидальная неоваскуляризация (миопическая ХНВ) является частой причиной потери зрения у взрослых с патологической миопией. Она проявляется возникновением «лаковых трещин», являющихся следствием разрывов мембраны Бруха, и представляет собой наиболее угрожающее зрению явление при патологической миопии. Безопасность и эффективность препарата Эйлеа у ранее не проходивших лечение пациентов с миопической хориоидальной неоваскуляризацией оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании MYRROR. Пациенты были рандомизированы в соотношении 3:1 для получения 2 мг препарата Эйлеа интравитреально или для получения имитаций инъекций единожды в начале исследования с дополнительными инъекциями в случае сохранения заболевания или рецидива до 24-й недели. Начиная с 24-й недели пациенты, получавшие имитации инъекций, могли получить первую дозу препарата Эйлеа. Затем пациенты обеих групп могли получать дополнительные инъекции в случае сохранения заболевания или рецидива. Всего получил лечение и оценен на эффективность 121 пациент, из них 90 пациентов получали препарат Эйлеа. В исследование были включены пациенты в возрасте от 27 до 83 лет, средний возраст составил 58 лет. В исследовании по показанию миопическая ХНВ примерно 36 % (33 из 91) пациентов, рандомизированных в группу Эйлеа, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 10 % (9 из 91) — в возрасте 75 лет или старше. Различия между группами были статистически значимыми в пользу препарата Эйлеа по первичной конечной точке (изменение МКОЗ) и подтверждающими по вторичной конечной точке (доля пациентов, у которых МКОЗ увеличилась не менее чем на 15 букв) на 24-й неделе по сравнению с исходным состоянием. Различия по обеим конечным точкам сохранялись до 48-й недели.

Подробное описание результатов исследования MYRROR приведено в Таблице 5 и на Рисунке 4.

Таблица 5: Оценка эффективности на 24-й неделе (первичный анализ) и 48-й неделе в исследовании MYRROR

На страницу препарата ЭЙЛЕА

Предыдущий пункт описания препарата ЭЙЛЕА

Следующий пункт описания препарата ЭЙЛЕА