ЭФАВИРЕНЗ - Фармакокинетика

Всасывание

У здоровых добровольцев максимальная концентрация (Сmах) эфавиренза в плазме крови (1,6–9,1 мкмоль/л) достигалась через 5 ч после однократного приёма внутрь препарата в дозах от 100 до 1600 мг. Дозозависимое увеличение Сmах и площади под кривой «концентрация–время» (AUC) наблюдалось при приёме препарата в дозах до 1600 мг;

при этом не наблюдалось дозопропорционального увеличения данных показателей, поэтому можно предположить, что при более высоких дозах всасывание уменьшается. Время достижения Сmах в плазме крови (3–5 ч) не изменялось после многократного приёма препарата, а равновесная концентрация в плазме крови достигалась через 6–7 сут.

У ВИЧ-инфицированных пациентов при достижении равновесной концентрации препарата в плазме крови средние значения Сmах, минимальной концентрации (Cmin) и AUC были линейны при приёме 200 мг, 400 мг и 600 мг эфавиренза 1 раз в сутки. У 35 пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки, Сmах при достижении равновесной концентрации составляла 12,9 ± 3,7 мкмоль/л, Cmin — 5,6 ± 3,2 мкмоль/л, AUC — 184 ± 73 мкмоль/л ч.

Влияние приёма пищи на всасывание

При однократном приёме здоровыми добровольцами эфавиренза в дозе 600 мг в форме таблеток, покрытых плёночной оболочкой, вместе с пищей с высоким содержанием жиров наблюдалось увеличение AUC на 28 % и Сmах на 79 % по сравнению с данными показателями при приёме препарата натощак.

Распределение

Эфавиренз в высокой степени связывается с белками плазмы крови (приблизительно на 99,5–99,75 %), главным образом с альбумином. У ВИЧ-1-инфицированных пациентов (n = 9), которые принимали эфавиренз в дозах от 200 до 600 мг 1 раз в сутки в течение по меньшей мере 1 месяца, концентрация эфавиренза в спинномозговой жидкости составляла от 0,26 до 1,19 % (в среднем 0,69 %) от соответствующей концентрации в плазме крови. Данный показатель приблизительно в 3 раза превышает концентрацию не связанной с белками (свободной) фракции эфавиренза в плазме крови.

Метаболизм

Клинические исследования и исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что эфавиренз метаболизируется главным образом системой цитохрома P450 до гидроксилированных производных, которые затем связываются с глюкуроновой кислотой с образованием глюкуронидов. В основном данные метаболиты неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro позволяют предположить, что изоферменты CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, осуществляющими метаболизм эфавиренза, и что эфавиренз ингибирует изоферменты 2C9, 2C19 и 3A4 системы цитохрома P450. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал изофермент CYP2E1 и ингибировал изоферменты CYP2D6 и CYP1А2 только в концентрациях, намного превышающих применяемые в клинической практике.

Экспозиция эфавиренза в плазме крови может увеличиваться у пациентов, гомозиготных по полиморфизму гена G516T изофермента CYP2B6. Клиническая значимость такого изменения неизвестна, однако нельзя исключать возможность возрастания рисков развития и увеличения выраженности нежелательных реакций эфавиренза.

Было показано, что эфавиренз индуцирует изоферменты CYP3A4 и CYP2B6, что приводит к индукции его собственного метаболизма, что может клинически выражаться у некоторых пациентов. При многократном приёме эфавиренза в дозе 200–400 мг в сутки здоровыми добровольцами в течение 10 дней наблюдалась меньшая степень кумуляции эфавиренза (на 22–42 % ниже предполагаемых значений) и более короткий период полувыведения (T½) — 40–55 ч (T½ однократной дозы составляет 52–76 ч). Также было показано, что эфавиренз индуцирует изоформу 1А1 уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ1А1), поэтому концентрация ралтегравира, который является субстратом УДФ-ГТ1А1, в плазме крови снижается при одновременном применении с эфавирензом.

Несмотря на то что в исследованиях in vitro эфавиренз ингибировал изоферменты CYP2C9 и CYP2C19, в исследованиях in vivo наблюдалось как повышение, так и снижение экспозиции субстратов данных ферментов при одновременном применении с эфавирензом.

Конечный эффект данного взаимодействия не установлен.

Выведение

Эфавиренз имеет относительно большой T½, который составляет не менее 52 ч после приёма однократной дозы и 40–55 ч после многократного применения. Приблизительно 14–34 % от принятой дозы эфавиренза выводится почками, менее 1 % дозы эфавиренза выводится почками в неизменённом виде.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции печени

При однократном приёме препарата наблюдалось двукратное увеличение T½ эфавиренза у одного пациента с тяжёлой степенью печёночной недостаточности (класс C по классификации Чайлд-Пью), что указывает на повышенную степень кумуляции в таких случаях. При многократном приёме препарата не было выявлено значимого влияния поражения печени на фармакокинетику эфавиренза у пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности (класс A по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами контрольной группы. В настоящее время нет достаточных данных, чтобы сделать вывод о том, влияют ли средняя и тяжёлая степень печёночной недостаточности (классы B и C по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику эфавиренза (см. раздел «С осторожностью»).

Нарушение функции почек

Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизменённом виде почками выводится менее 1 % принятой дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза (см. раздел «Особые указания»).

Пол и расовая принадлежность

У мужчин и женщин, а также у пациентов различной расовой принадлежности наблюдались сходные фармакокинетические параметры эфавиренза.

Пожилые пациенты

Каких-либо фармакокинетических различий у пациентов 65 лет и старше и более молодых пациентов не выявлено, хотя клинические исследования эфавиренза не включали достаточного количества пациентов 65 лет и старше.

Дети

Эфавиренз не изучался у детей в возрасте до 3 месяцев или с массой тела менее 3,5 кг. Фармакокинетические показатели эфавиренза у детей и взрослых были схожими. У 49 детей, принимавших эфавиренз в дозе, эквивалентной 600 мг (доза рассчитывалась исходя из массы тела), значение Сmах составило 14,1 мкмоль/л, Cmin — 5,6 мкмоль/л и AUC — 216 мкмоль/лч.

На страницу препарата ЭФАВИРЕНЗ

Предыдущий пункт описания препарата ЭФАВИРЕНЗ

Следующий пункт описания препарата ЭФАВИРЕНЗ