ЭФАВИРЕНЗ - МАКИЗ-ФАРМА - Фармакодинамика

Механизм действия. Эфавиренз представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека тип 1 (ВИЧ-1). Является неконкурентным ингибитором ВИЧ-1 обратной транскриптазы, не ингибирует ВИЧ-2 обратную транскриптазу и ДНК-полимеразы ( (α, β, γ и δ) клеток человека.

Противовирусная активность. Противовирусная эффективность эфавиренза in vitro оценивалась на лимфобластных клеточных линиях, мононуклеарных клетках периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов. Ингибирующая концентрация (ИК) эфавиренза, необходимая для 90-95 % ингибирования (ИК90-95) штаммов дикого типа или лабораторных клинических изолятов, резистентных к зидовудину, находится в пределах от 0,46 до 6,8 нмоль/л.

Резистентность: противовирусная эффективность эфавиренза в клеточной культуре в отношении разновидностей вируса с заменами аминокислот в обратной транскриптазе в положениях 48, 108, 179, 181 или 236, а также в отношении разновидностей с заменами аминокислот в протеазе, была аналогична таковой в отношении вирусных штаммов дикого типа. Единственными заменами, которые привели к появлению наибольшей резистентности к эфавирензу в клеточной культуре, являются замена лейцина на изолейцин в положении 100 (L100I, 17-22 — кратное увеличение резистентности) и лизина на аспарагин в положении 103 (K.103N, 18-33 — кратное увеличение резистентности). Более чем 100-кратное уменьшение восприимчивости вирусов к препарату наблюдалось в отношении разновидностей ВИЧ, экспрессирующих замену K103N в дополнение к другим аминокислотным заменам в обратной транскриптазе.

Замена K103N являлась наиболее часто наблюдаемой заменой в обратной транскриптазе вирусных штаммов, полученных от пациентов, у которых наблюдалось существенное увеличение количества вирусных частиц в плазме крови (возвратная виремия) клинических исследованиях применения эфавиренза в комбинации с индинавиром или в комбинации с зидовудином и ламивудином. Данная мутация наблюдалась у 90 % пациентов с неэффективностью терапии эфавирензом. Также, хотя и реже, и часто только в комбинации с K103N, наблюдались замены в обратной транскриптазе в положениях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 и 225. Тип аминокислотных замен в обратной транскриптазе, связанных с устойчивостью эфавирензу, не зависел от других противовирусных препаратов, применявшихся в комбинации с эфавирензом.

Перекрёстная резистентность. Изучение профилей перекрёстной резистентности эфавиренза, невирапина и делавирдина на клеточных культурах показало, что замена K103N приводит к потере восприимчивости ко всем трём ННИОТ. Два из трёх исследованных делавирдин-устойчивых клинических изолятов обладали перекрёстной резистентностью к эфавирензу и содержали замену K103N. Третий изолят, имеющий замену в обратной транскриптазе в позиции 236, не обладал перекрёстной резистентностью к эфавирензу.

Вирусные изоляты, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включённых в клинические исследования эфавиренза, у которых терапия была неэффективна (возвратная виремия), были исследованы в отношении восприимчивости к ННИОТ. Тринадцать изолятов, которые предварительно были охарактеризованы как устойчивые к эфавирензу, оказались также устойчивыми к невирапину и делавирдину. Обнаружилось, что пять из этих устойчивых к ННИОТ изолятов содержали замену K.103N или замену валина на изолейцин в позиции 108 (VI081) в обратной транскриптазе.

Среди протестированных изолятов после неэффективной терапии эфавирензом три изолята остались чувствительными к эфавирензу, так и к невирапину и делавирдину на клеточных культурах.

Вероятность перекрёстной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеазы является низкой вследствие различных участков связывания с мишенью и различных механизмов действия. Наличие перекрёстной резистентности между эфавирензем и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы также маловероятно вследствие различия участков связывания с мишенью и механизмом действия.

На страницу препарата ЭФАВИРЕНЗ - МАКИЗ-ФАРМА

Предыдущий пункт описания препарата ЭФАВИРЕНЗ - МАКИЗ-ФАРМА

Следующий пункт описания препарата ЭФАВИРЕНЗ - МАКИЗ-ФАРМА