ЭДЮРАНТ - Фармакодинамика

Механизм действия

Рилпивирин представляет собой

диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ-1. Рилпивирин не ингибирует клеточные альфа-, бета-, гамма-ДНК-полимеразы человека.

Антивирусная активность in vitro

Рилпивирин активен в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях со средним значением ЕС50 при ВИЧ-1/ШВ, равным 0,73 нМоль (0,27 нг/мл). Рилпивирин демонстрирует ограниченную активность в отношении ВИЧ-2 in vitro со значениями ЕС50 от 2510 до 10830 нМоль Механизм действия

Рилпивирин представляет собой диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ-1. Рилпивирин не ингибирует клеточные альфа-, бета-, гамма-ДНК-полимеразы человека.

Антивирусная активность in vitro

Рилпивирин активен в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях со средним значением ЕС50 при ВИЧ-1/ШВ, равным 0,73 нМоль (0,27 нг/мл). Рилпивирин демонстрирует ограниченную активность в отношении ВИЧ-2 in vitro со значениями ЕС50 от 2510 до 10830 нМоль (920-3970 нг/мл), однако ввиду отсутствия данных клинических исследований не рекомендуется назначать препарат Эдюрант для лечения ВИЧ-2-инфекции. Рилпивирин обладает противовирусной активностью в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (субтипы А, В, С, D, Е, F, G, Н), для которых его средняя эффективная доза (ЕС50) варьирует от 0,07 до 1,01 нМ (0,03 — 0,37 нг/мл), и первичных изолятов группы О, для которых его средняя эффективная доза (ЕС50) варьирует от 2,88 до 8,45 нМ (1,06-3,10 нг/мл).

Рилпивирин обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации снуклеотидными/нуклеозидными

ингибиторами обратной транскриптазы: абакавиром, диданозином, эмтрицитабином, ставудином и тенофовиром;

с ингибиторами протеазы: ампренавиром, атазанавиром, дарунавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, типранавиром и саквинавиром;

с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: эфавирензем, этравирином и невирапином, а также в комбинации с ингибитором слияния — энфувиртидом и антагонистом CCR5 корецептора — маравироком. Рилпивирин даёт синергичный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ламивудином и зидовудином, а также ингибитором интегразы ралтегравиром.

Резистентность Клеточная культура

При селекции резистентных к рилпивирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных субтипов, а также селекции штаммов ВИЧ-1, резистентных к ННИОТ чаще всего встречались следующие аминокислотные замены: L100I, К101Е, VI081, Е138К, V179F, Y181C, H221Y, F227C, M230I.

Резистентность к рилпивирину определялась как кратное изменение параметра ЕС50 (FC) выше биологического порогового значения, характерного для используемого метода анализа.

Пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию Аминокислотные замены, которые ассоциировались с резистентностью к ННИОТ и чаще всего встречались у таких пациентов, были: V901, К101Е, Е138К, E138Q, VI791, Y181C, V189I, H221Y и F227C. Однако в ходе клинических исследований наличие замен V901 и VI891 на начальном этапе лечения никак не сказалось на ответе на терапию рилпивирином. Замена Е138К появлялась наиболее часто во время терапии рилпивирином, как правило в сочетании с заменой M184I.

У большего количества пациентов с вирусологической неудачей терапии препаратом Эдюрант по сравнению с пациентами, имевшими вирусологическую неудачу терапии эфавирензем, наблюдалось развитие резистентности к ламивудину/эмтрицитабину. С учетом всех имеющихся данных in vivo и in vitro на активность рилпивирина воздействуют следующие аминокислотные замены, присутствующие на начальном этапе лечения: К101Е, К101Р, Е138А, E138G, Е138К, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I и M230L.

Перекрёстная резистентность

Мутантные штаммы с резистентностью к ВИЧ-1

Из 67 лабораторных рекомбинантных штаммов ВИЧ-1 с одной аминокислотной заменой в гене обратной транскриптазы, с мутацией, резистентной к ННИОТ, включая часто встречающиеся K103N и Y181C, рилпивирин продемонстрировал антивирусную активность в отношении 64 (96 %) из этих штаммов. В тоже время было показано, что наличие мутации K103N само по себе не приводит к снижению чувствительности, а при этом, наличие комбинации мутаций K103N и L100I приводит к 7-кратному снижению чувствительности. Единичными аминокислотными заменами, связанными с потерей чувствительности к рилпивирину, были К101Р, Y181I и Y181V.

Изоляты рекомбинантных штаммов Рилпивирин продемонстрировал

чувствительность (FC ≤ БПЗ) в отношении 62 % из 4786 изолятов рекомбинантных штаммов с резистентностью к эфавирензу и/или невирапину.

ВИЧ-1 инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию

Согласно данным клинического исследования, 31 пациент из 62 пациентов с вирусологической неудачей на фоне лечения препаратом Эдюрант и фенотипической резистентностью перестал отвечать на терапию рилпивирином. Причем 28 пациентов имели резистентность к этравирину, 27 — к эфавирензу и 14 — к невирапину.

Влияние на показатели электрокардиограммы

Влияние препарата Эдюрант на интервал QTcF при приёме в рекомендуемой дозе 25 мг один раз в день изучалось у здоровых добровольцев. При приёме препарата Эдюрант в рекомендуемой дозе 25 мг один раз в день клинически значимого воздействия на интервал QTc не отмечалось. При изучении применения препарата Эдюрант в дозах, превышающих терапевтические (75 мг один раз в день и 300 мг один раз в день), принимаемых здоровыми добровольцами, максимальное среднее и согласованное во времени (верхняя граница доверительного интервала 95 %) различие в значениях интервала QTcF между изучаемым препаратом и плацебо и после коррекции значений составило 10,7 (15,3) и 23,3 (28,4) мс соответственно. На фоне равновесного состояния прием препарата в дозах 75 мг один раз в день и 300 мг один раз в день привел к повышению среднего значения максимальной концентрации в плазме крови (Сmax) примерно в 2,6 или 6,7 раз соответственно, по сравнению со средним значением Сmax, которое отмечалось на фоне равновесного состояния при введении препарата Эдюрант в рекомендуемой дозе 25 мг один раз в сутки.

На страницу препарата ЭДЮРАНТ

Предыдущий пункт описания препарата ЭДЮРАНТ

Следующий пункт описания препарата ЭДЮРАНТ