ДИМЕТИЛФУМАРАТ-ТЛ - Фармакокинетика

Фармакокинетику диметилфумарата изучали у пациентов с рассеянным склерозом и здоровых добровольцев. Диметилфумарат после приёма внутрь подвергается быстрому пресистемному гидролизу под действием эстераз и превращается в основной метаболит, монометилфумарат, который также обладает фармакологической активностью. В связи с тем. что диметилфумарат не определяется в плазме крови после приёма препарата внутрь, все фармакокинетические параметры определяются для его активного метаболита, монометилфумарата.

ВсасываниеВремя достижения максимальной концентрации монометилфумарата (Tmac) составляет от 2 до 2,5 часов. Так как кишечнорастворимые капсулы диметилфумарата содержат пеллеты, которые защищены кишечнорастворимой оболочкой, всасывание происходит только после эвакуации из желудка (обычно менее чем через 1 час). После приёма препарата в дозе 240 мг 2 раза в сутки во время приёма пищи у пациентов с рассеянным склерозом медиана максимальной концентрации (Cmax) составляет 1,72 мг/л, а общая экспозиция (площадь под кривой «концентрация-время» (AUC)) — 8,02 ч × мг/л. В целом Cmax и AUC повышаются примерно пропорционально принятой дозе в диапазоне изученных доз (от 120 до 360 мг).Приём пациентами с рассеянным склерозом 2 доз препарата 240 мг с интервалом 4 часа в рамках трёхразового приёма препарата в сутки сопровождается минимальной кумуляцией монометилфумарата в крови и не оказывает влияния на профиль безопасности препарата (увеличение медианы Cmax составляет 12 % по сравнению с приёмом препарата 2 раза в сутки (1,72 мг/л и 1,93 мг/л соответственно при дву- и трёхкратном приёме).Применение препарата во время приёма пищи не влияет на концентрацию диметилфумарата в крови. Тем не менее, приём препарата во время еды может улучшить переносимость лечения с учётом возможности развития таких нежелательных явлений, как «приливы» крови или нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (см. раздел «Побочное действие»).РаспределениеКажущийся объем распределения после приёма диметилфумарата внутрь в дозе 240 мг варьирует от 60 л до 90 л. Связывание монометилфумарата с белками плазмы крови человека находится в диапазоне 27–40 %.МетаболизмУ человека метаболизм диметилфумарата в значительной мере происходит под воздействием эстераз ЖКТ, крови и тканей организма; менее 0,1 % диметилфумарата выводится в неизменённом виде с мочой. Затем метаболизм диметилфумарата продолжается с участием цикла трикарбоновых кислот без вовлечения изоферментов системы цитохрома P450. При однократном приёме 240 мг меченного изотопом диметилфумарата глюкоза была определена в плазме крови человека в качестве основного метаболита. Другими циркулирующими в крови метаболитами являются фумаровая кислота, лимонная кислота и монометилфумарат. Последующий метаболизм фумаровой кислоты происходит с участием цикла трикарбоновых кислот, а выделение CO2 с дыханием является основным путём выведения.

ВыведениеВыдыхание CO2 является основным путём выведения диметилфумарата; с дыханием выводится примерно 60 % принятой дозы препарата. Вторичным путём элиминации является выведение препарата через почки и кишечник (15,5 % и 0,9 % от введённой дозы препарата соответственно).Период полувыведения (T½) монометилфумарата короткий (примерно 1 час), и через 24 часа в крови большинства пациентов не обнаруживается монометилфумарат. При многократном приёме диметилфумарата в терапевтических дозах не наблюдается кумуляции исходного препарата или монометилфумарата.

ЛинейностьКонцентрация диметилфумарата увеличивается примерно пропорционально дозе в диапазоне от 120 мг до 360 мг, принимаемой как однократно, так и многократно.

Фармакокинетика в особых группах пациентовСогласно результатам дисперсионного анализа (ANOVA), масса тела пациентов является основной ковариантой экспозиции (Cmax и AUC) у пациентов с РРРС. Однако она не влияет на параметры эффективности и безопасности, оцениваемые в ходе клинических исследований.

Пол и возраст пациентов не оказывают клинически значимого влияния на параметры фармакокинетики диметилфумарата. У пациентов в возрасте 65 лет и старше не проводилось исследований фармакокинетики препарата.

У детейФармакокинетические параметры диметилфумарата в дозе 240 мг 2 раза в сутки были исследованы в небольшом открытом неконтролируемом исследовании у детей в возрасте от 13 до 17 лет (n = 21) с РРРС. Фармакокинетические параметры диметилфумарата в этой подростковой популяции соответствовали параметрам, ранее выявленным у взрослых пациентов (Cmax 2,00 ± 1,29 мг/л, AUC0–24 ч 3,62 ± 1,16 ч × мг/л, что соответствует суточной AUC 7,24 ч × мг/л).У пациентов с почечной недостаточностьюВ связи с тем, что почки являются вторичным путём выведения диметилфумарата (менее 16 % от принятой дозы препарата), оценка параметров фармакокинетики у пациентов с почечной недостаточностью не проводилась.

У пациентов с печёночной недостаточностьюВ связи с тем, что диметилфумарат и монометилфумарат подвергаются метаболизму с участием ферментов печени, но без вовлечения системы цитохрома P450, оценка параметров фармакокинетики у пациентов с печёночной недостаточностью не проводилась.

Результаты доклинической оценки безопасностиПобочные реакции, описанные в представленных ниже разделах, не были отмечены в клинических исследованиях, но были зарегистрированы в исследованиях на животных при уровнях экспозиции, сопоставимых с клинической экспозицией.

МутагенностьРезультаты стандартной серии тестов in vitro и in vivo (тест Эймса, тест хромосомных аберраций в клетках млекопитающих) для диметилфумарата и монометилфумарата были отрицательными. Результат микроядерного теста in vivo на крысах для диметилфумарата был отрицательным.

КанцерогенностьИсследования канцерогенности диметилфумарата на крысах и мышах длились до 2 лет.

Мыши получали диметилфумарат внутрь в дозах до 400 мг/кг/день, крысы — до 150 мг/кг/день. У мышей участились случаи развития карциномы почечных канальцев при применении дозы 75 мг/кг/день, обеспечивающей экспозицию (AUC), эквивалентную терапевтической. У крыс частота случаев развития карциномы почечных канальцев увеличилась при применении дозы 100 мг/кг/день, что приблизительно в 2 раза выше рекомендуемой терапевтической. Применимость приведённых данных для человека неизвестна.

Частота появления плоскоклеточной папилломы и карциномы переднего отдела желудка увеличивалась у мышей при экспозиции эквивалентной, а у крыс меньшей, чем терапевтическая (на основе AUC).ТоксикологияДоклинические исследования на грызунах, кроликах и обезьянах проведены с введением суспензии диметилфумарата (диметилфумарат в 0,8 % гидроксипропилметилцеллюлозе) перорально через зонд. Длительное исследование на собаках проведено с пероральным применением капсул диметилфумарата.

После повторного перорального введения диметилфумарата мышам, крысам, собакам и обезьянам были отмечены изменения в почках. У всех видов животных выявлена регенерация эпителия почечных канальцев, предполагающая наличие повреждения. При пожизненном применении препарата (двухлетнее исследование) наблюдалась гиперплазия почечных канальцев у крыс. У собак, ежедневно получавших диметилфумарат перорально в течение 11 месяцев в дозе, в 3 раза превышающей рекомендуемую (на основании AUC), наблюдалась кортикальная атрофия. У обезьян, ежедневно получавших диметилфумарат перорально в течение 12 месяцев при применении дозы в 2 раза выше рекомендуемой (на основании AUC), наблюдались кортикальная атрофия и некроз отдельных клеток, а при применении дозы в 6 раз выше рекомендуемой (на основании AUC) был выявлен интерстициальный фиброз. Значимость данных наблюдений для человека неизвестна.

У крыс и собак была отмечена дегенерация эпителия семенных канальцев яичек. Данные изменения обнаружены при применении доз, близких к терапевтическим, у крыс, и в 6 раз превышающих терапевтические (на основе AUC) у собак. Применимость данных результатов для человека неизвестна.

В переднем отделе желудка мышей и крыс были выявлены гиперплазия и гиперкератоз плоского эпителия, воспаление, а при длительности исследования более 3 месяцев — плоскоклеточная папиллома и карцинома. Строение желудка грызунов не соответствует строению желудка человека.

Репродуктивная токсичностьПероральное применение диметилфумарата в дозах до 375 мг/кг/день (по меньшей мере в 2 раза выше терапевтической) у самцов крыс до и в период спаривания не оказало влияния на фертильность. Пероральное применение диметилфумарата у самок крыс в дозах до 250 мг/кг/день до и в период спаривания, продолжающееся до 7-го дня гестации, привело к снижению числа астральных циклов за 14 дней, а также к увеличению числа животных с удлинённым диэструсом в группе, получавшей самую высокую из изучаемых доз (в 11 раз выше терапевтической). Тем не менее, данные изменения не повлияли на фертильность и число полноценных эмбрионов.

Диметилфумарат проникает через плацентарный барьер в кровь эмбрионов у крыс и кроликов, соотношение концентрации в крови плода и самки равно 0,48-0,64 и 0.1 соответственно. Не было выявлено новообразований у крыс и кроликов при применении диметилфумарата в любых дозах. Пероральное введение диметилфумарата беременным крысам в период органогенеза в дозах до 250 мг/кг/день привело к появлению побочных эффектов у самки (доза в 4 раза выше терапевтической) и к снижению веса плода и задержке оссификации плюсневых костей и фаланг задних конечностей (доза в 11 раз выше терапевтической). Снижение веса плода и задержка оссификации были расценены как вторичное проявление токсического влияния на организм самки (снижение массы тела и потребление корма).Пероральное введение диметилфумарата в дозах до 150 мг/кг/день беременным кроликам в период органогенеза не оказало влияния на эмбриофетальное развитие. Масса тела самки снижалась при применении доз в 7 раз выше терапевтической, число выкидышей увеличилось при применении доз в 16 раз выше терапевтической. Пероральное введение диметилфумарата в дозах до 250 мг/кг/день крысам во время беременности и лактации привело к снижению массы тела потомства генерации F1. Замедление полового созревания самцов генерации F1 наблюдалось при применении доз в 11 раз выше терапевтической.

Изменений фертильности потомства генерации F1 отмечено не было. Снижение массы тела потомства было расценено как вторичный эффект по отношению к токсическому влиянию препарата на организм самки.

На страницу препарата ДИМЕТИЛФУМАРАТ-ТЛ

Предыдущий пункт описания препарата ДИМЕТИЛФУМАРАТ-ТЛ

Следующий пункт описания препарата ДИМЕТИЛФУМАРАТ-ТЛ