ДИМЕТИЛФУМАРАТ-ТЛ - Фармакодинамика

Механизм действияМеханизм терапевтического действия диметилфумарата при рассеянном склерозе не до конца изучен. В доклинических исследованиях было показано, что фармакодинамическое действие диметилфумарата в основном обусловлено активацией транскрипции ядерного фактора 2, подобного эритроидному деривату 2 (Nrf2). Установлено, что диметилфумарат активирует Nrf2-зависимые антиоксидантные гены пациентов (например, NAD(P)H-дегидрогеназа (хинон 1) [NQO1]).Влияние на иммунную системуДиметилфумарат оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие.

Также показано, что диметилфумарат и его основной метаболит, монометил фумарат, существенно снижают иммунную клеточную активность и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на индуцируемую воспалительную реакцию. У пациентов с псориазом диметилфумарат оказывает влияние на фенотип лимфоцитов за счет снижения образования провоспалительных цитокинов (TH1, TH17) и повышения продукции противовоспалительных цитокинов (TH2). Терапевтическая активность диметилфумарата подтверждена при моделировании воспаления и нейровоспалительной травмы. В течение первого года применение диметилфумарата может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови, в среднем на 30 % от исходного значения, с последующей его стабилизацией.

Клиническая эффективностьЭффективность и безопасность диметилфумарата была подтверждена в ходе двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых двухлетних исследований (исследование 1, DEFINE, и исследование 2, CONFIRM) с участием соответственно 1234 и 1417 пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС).Пациенты с прогрессирующими формами заболевания не были включены в эти исследования.

В исследовании 1 диметилфумарат продемонстрировал клинически выраженный и статистически достоверный эффект в отношении всех первичных и вторичных конечных точек. Доля пациентов, у которых отмечали рецидив заболевания на фоне применения диметилфумарата и плацебо, составляла соответственно 0,27 и 0,461 (снижение риска на 49 %, p < 0,0001). Ежегодная частота рецидивов у пациентов в группе диметилфумарата и плацебо была соответственно 0,172 и 0,364 (относительное снижение на 53 %, p < 0,0001).Доля пациентов с подтверждённой прогрессирующей инвалидизацией была определена соответственно как 0,164 и 0,271 (снижение риска на 38 %, p = 0,005). Число новых или впервые увеличившихся T2-очагов за 2 года лечения составляло 3,2 у пациентов на фоне применения диметилфумарата и 16,5 в группе плацебо (снижение риска на 85 %, p < 0,0001), а количество Gd+-очагов было соответственно 0,1 и 1,8 (снижение относительного риска на 90 % , p < 0,0001).Диметилфумарат продемонстрировал клинически выраженный и статистически достоверный эффект в отношении первичной и большинства вторичных конечных точек в исследовании 2. Ежегодная частота рецидивов составила 0,224 в группе пациентов, получавших диметилфумарат, 0,401 в группе плацебо (снижение риска на 44 %, p < 0,0001) и 0,286 в группе пациентов, получавших глатирамера ацетат (ГА). Доли пациентов с рецидивами заболевания составили 0,291 в группе диметилфумарата, 0,410 в группе плацебо (относительное снижение риска на 34 %, p < 0,0001) и 0,321 в группе ГА. Доли пациентов с подтверждённой прогрессирующей инвалидизацией были определены как 0,128 в группе диметилфумарата, 0,169 в группе плацебо (относительное снижение риска на 21 %, p = 0,25) и 0,156 в группе ГА. Количество новых или впервые увеличившихся T2- гиперинтенсивных очагов за 2 года лечения составило 5,7 в группе получавших диметилфумарат, 19,9 в группе получавших плацебо (относительное снижение на 71 %, p < 0,0001) и 9,6 в группе получавших ГА, а количество Gd+-очагов — соответственно 0,5, 2,0 (относительное снижение рисков 74 %, p < 0,0001) и 0,7.Клиническая эффективность у пациентов с высокой активностью заболеванияВ подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания была продемонстрирована стабильная клиническая эффективность диметилфумарата в отношении снижения количества рецидивов заболевания, тогда как влияние на период времени до наступления трёхмесячного устойчивого прогрессирования инвалидизации чётко не установлено.

ДетиДиметилфумарат изучался в проспективном открытом неконтролируемом исследовании у 22 детей в возрасте от 13 до 17 лет (4 пациента в возрасте 14 лет и младше) с РРРС.

Пациенты получали диметилфумарат по 120 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, затем по 240 мг 2 раза в сутки в течение 24 недель. Среднее число новых или впервые увеличивающихся T2-гиперинтенсивных очагов изменилось с 2 в 8-недельный период оценки лечения до 0 в последние 8 недель периода лечения (медианное изменение — 2, n = 16).Принимая во внимание ограничения дизайна исследования (неконтролируемое, сравнение до и после принятия дозы), эти данные следует рассматривать с осторожностью.

На страницу препарата ДИМЕТИЛФУМАРАТ-ТЛ

Предыдущий пункт описания препарата ДИМЕТИЛФУМАРАТ-ТЛ

Следующий пункт описания препарата ДИМЕТИЛФУМАРАТ-ТЛ