ДИЛАТРЕНД - Фармакокинетика

Всасывание

После приёма внутрь карведилол быстро всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается примерно через 1,5 часа (tmax) после приёма карведилола и составляет 21 мг/л. Величина Сmax является линейной и дозозависимой. При приёме внутрь карведилол подвергается пресистемному метаболизму, в результате которого его абсолютная биодоступность у здоровых добровольцев мужского пола составляет около 25 %. Карведилол является рацематом, S-стереоизомер метаболизируется быстрее, чем R-стереоизомер, абсолютная биодоступность при приёме внутрь составляет 15 % и 31% соответственно. Максимальная концентрация в плазме крови R-стереоизомера карведилола приблизительно в 2 раза выше, чем S-стереоизомера.

Исследования in vitro показали, что карведилол является субстратом белка-переносчика, выполняющего роль насоса в просвете кишечника, гликопротеина Р. Результаты исследования in vivo у здоровых добровольцев также подтвердили роль гликопротеина Р в распределении карведилола.

Распределение

Карведилол обладает высокой липофильностью, с белками плазмы крови связывается около 95 % карведилола. Его объём распределения составляет от 1,5 л/кг до 2 л/кг.

Метаболизм

Карведилол подвергается биотрансформации в печени путём окисления и конъюгации с образованием ряда метаболитов, которые выводятся е желчью. Показано существование кишечно-печёночной циркуляции исходного вещества.

В результате деметилирования и гидроксилирования фенольного кольца образуются 3 метаболита (их концентрации в 10 раз ниже, чем концентрация исходного вещества) с бета-адреноблокирующей активностью (у 4’-гидроксифенольного метаболита она примерно в 13 раз сильнее, чем у самого карведилола). 3 активных метаболита обладают менее выраженными вазодилатирующими свойствами, чем карведилол. 2 из гидроксикарбазольных метаболитов карведилола являются чрезвычайно мощными антиоксидантами, причём их активность в этом отношении в 30-80 раз превышает таковую у карведилола.

Исследования фармакокинетики карведилола у человека показали, что метаболизм карведилола путём окисления является стереоселективным. Результаты исследований in vitro также показали, что в процесс окисления и гидроксилирования могут быть вовлечены различные изоферменты цитохрома 1450, включая изоферменты CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 и CYP1А2. Исследования у здоровых добровольцев и пациентов продемонстрировали, что R-стереоизомер в большей степени метаболизируется с помощью изофермента CYP2D6, a S-стереоизомер — в основном с помощью изоферментов CYP2D6 и CYP2C9.

Генетический полиморфизм

Результаты исследований фармакокинетики карведилола у человека показали, что изофермент CYP2D6 играет значительную роль в метаболизме R- и S-стереоизомеров карведилола. Концентрации R- и S-стереоизомеров в плазме крови увеличиваются у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6. В отличие от прочих исследований результаты популяционных фармакокинетических исследований подтвердили значение генотипа изофермента CYP2D6 в процессе фармакокинетики R- и S-стереоизомеров карведилола. Таким образом, был сделан вывод о том, что генетический полиморфизм изофермента CYP2D6 обладает определённой клинической значимостью.

Выведение

После однократного перорального применения в дозе 50 мг около 60 % карведилола секретируется е желчью и выводится через кишечник в течение 11 дней в форме метаболитов. Около 16 % выводится почками в виде карведилола или его метаболитов. Выведение почками неизмененного карведилола составляет менее 2 %. Плазменный клиренс карведилола достигает приблизительно 600 мл/мин, период полувыведения составляет около 2,5 часов. После приёма внутрь общий клиренс S-стереоизомера карведилола был приблизительно в 2 раза больше, чем R-стереоизомера. Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с артериальной гипертензией и нарушением функции почек площадь под кривой «концентрация–время» (AUC), период полувыведения и максимальные плазменные концентрации не изменяются. Почечное выведение неизмененного препарата у пациентов с почечной недостаточностью уменьшается, однако изменения фармакокинетических параметров при этом выражены незначительно.

В ходе проведения диализа карведилол не выводится, поскольку не проходит через диализную мембрану, вероятно, благодаря тому, что сильно связывается с белками плазмы крови.

Пациенты с нарушением функции печени

Карведилол противопоказан пациентам с клинически манифестным нарушением функции печени (см. раздел «Противопоказания»). Исследование фармакокинетики у пациентов с циррозом печени показало увеличение экспозиции (значение AUC) карведилола у пациентов с нарушением функции печени в 6,8 раз по сравнению со здоровыми добровольцами.

Пациенты с сердечной недостаточностью

В исследовании у 24 японских пациентов с сердечной недостаточностью клиренс R- и S-стереоизомеров карведилола был значительно ниже по сравнению с ранее наблюдавшимся клиренсом у здоровых добровольцев. Данные результаты свидетельствуют о том, что фармакокинетика R- и S-стереоизомеров карведилола при сердечной недостаточности значительно изменяется.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Возраст не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетику карведилола у пациентов с артериальной гипертензией.

Дети

Клиренс, скорректированный по весу, у детей значительно выше по сравнению с взрослой популяцией пациентов. Пациенты с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией карведилол не влияет на концентрацию глюкозы в крови натощак и после еды, концентрацию гликозилированного гемоглобина (НbA1) или дозу гипогликемических средств для приёма внутрь. В некоторых клинических исследованиях было показано, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа карведилол не вызывает снижения толерантности к глюкозе. У пациентов с артериальной гипертензией, имевших инсулинорезистентность (синдром X), но без сопутствующего сахарного диабета, карведилол улучшает чувствительность к инсулину. Аналогичные результаты были получены у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа.

На страницу препарата ДИЛАТРЕНД

Предыдущий пункт описания препарата ДИЛАТРЕНД

Следующий пункт описания препарата ДИЛАТРЕНД