ДЕТРУЗИТОЛ - Фармакокинетика

Фармакокинетические характеристики. Концентрация толтеродина и сыворотке после приема препарата достигает максимума через 2-6 часов. Период полувыведения составляет около 6 часов, а у пациентов с недостаточностью нзофермента CYP2D6 - около 10 часов. Равновесная концентрация препарата достигается в течение 4 дней. Пища не влияет на биодоступность препарата, хотя концентрация толтеродина повышается, когда препарат принимают во время еды. В диапазоне терапевтических доз существует линейная зависимость между значением пиковой концентрации в сыворотке крови и дозой толтероднна.

Всасывание. Абсолютная биодоступность толтеродина у большинства пациентов составляет 17 %, а у лиц с недостаточностью нзофермента CYP2D6 - 65 %.

Распределение. Толтеродин и 5-гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с альфа1-кислым гликопротеином. Несвязанные фракции составляют 3,7 % к 36 % соответственно. Объём распределения толтеродина составляет 113 л.

Метаболизм. После приема внутрь толтеродин метаболизируется в основном в печени полиморфным изо ферментом CYP2D6 с образованием фармакологически активного 5-гидроксиметильного метаболита, который, в свою очередь, метаболизируется до 5-карболовой кислоты и N-дезалкилированной 5-карбоновой кислоты. 5-гидроксиметильный метаболит имеет близкие к толтеродин у фармакологические свойства и у большинства пациентов существенно усиливает действие препарата. У лиц с недостаточностью изофермента CYP2D6 (примерно 7 % популяции) толтеродин подвергается дезалкилированными изоферментами CYP3A4, в результате чего образуется N- дезалкилированный толтеродин, не обладающий фармакологической активностью. Системный клиренс толтеродина у большинства пациентов составляет около 30 л/час. Снижение клиренса исходного соединения у лиц с недостаточностью нзофермента CYP2D6 ведёт к повышению концентрации толтеродина (примерно в 7 раз) в сыворотке крови на фоне не поддающихся обнаружению концентраций 5-гидроксимстильного метаболита. Фармакологическая активность 5-гидроксиметильного метаболита равносильна таковой толтеродина. Вследствие различия связывания с белками толтероднна и 5- гидроксиметильного метаболита, площадь под кривой "концентрация — время" (AUC) несвязанного толтероднна у лиц с недостаточностью нзофермента CYP2D6 близка к сумме AUC несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита у большинства пациентов при одинаковом режиме дозирования. Безопасность, переносимость и клиническим эффект препарата не зависят от активности нзофермента CYP2D6.

Выведение. Примерно 77 % толтеродина выводится почками и 17 % кишечником. Менее 1 % дозы выводится в неизменённом виде и около 14 % в виде 5-гидроксиметильного метаболита. 5-карбоновая кислота и N-дезалкилированная 5-карбоновая кислота выводятся почками (51 % и 29 % соответственно).

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов.

При нарушении функции печени: у пациентов с циррозом печени наблюдаются в дна раза большие концентрации несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита. При нарушении функции почек: средняя концентрация несвязанного толтероднна и 5-гидроксимстильного метаболита в 2 раза выше у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), чем у здоровых добровольцев. Содержание в плазме крови других метаболитов у этих больных значительно выше (в 12 раз), чем у здоровых добровольцев. Клиническое значение повышения концентрации этих метаболитов неизвестно.

На страницу препарата ДЕТРУЗИТОЛ

Предыдущий пункт описания препарата ДЕТРУЗИТОЛ

Следующий пункт описания препарата ДЕТРУЗИТОЛ