ДЕКСМЕДЕТОМИДИН ЭВЕР ФАРМА - Фармакокинетика

Фармакокинетика дексмедетомидина изучалась у здоровых добровольцев при краткосрочном внутривенном введении и у пациентов отделения интенсивной терапии при длительном инфузионном введении препарата.

РаспределениеМодель распределения двухкамерная. У здоровых добровольцев дексмедетомидин подвергается быстрой фазе распределения с периодом полураспределения (T½) равным 6 мин. Среднее значение терминального периода полувыведения (T½) приблизительно равно 1,9–2,5 ч (min — 1,35 ч, max — 3,68 ч) и среднее значение равновесного объёма распределения (Vss) приблизительно равно 1,16-2,16 л/кг (90–151 л). Среднее значение плазменного клиренса (Cl) — 0,46–0,73 л/ч/кг (35,7–51,1 л/ч). Средняя масса тела, характерная для указанных Vss и Cl равнялась 69 кг.

Плазменная фармакокинетика дексмедетомидина у пациентов отделения интенсивной терапии после введения препарата >24 ч сопоставима. Расчётные фармакокинетические параметры: T½ приблизительно равен 1,5 ч, Vss приблизительно равен 93 л и Cl приблизительно равен 43 л/ч. В диапазоне доз от 0,2 до 1,4 мкг/кг/ч фармакокинетика дексмедетомидина линейна, он не кумулируется при лечении продолжительностью до 14 дней. Связь с белками плазмы постоянна и в диапазоне концентраций от 0,85 до 85 нг/мл составляет 94 %. Дексмедетомидин связывается как с сывороточным альбумином человека, так и с α1-кислым гликопротеином, сывороточный альбумин является основным белком, с которым дексмедетомидин связывается в плазме крови.

Метаболизм и выведениеДексмедетомидин полностью метаболизируется в печени. Начальный метаболизм протекает по трём метаболическим путям: прямое N-глюкуронирование, прямое N-метилирование и опосредованное цитохромом P450 окисление. Преобладающими метаболитами в кровотоке являются два изомерных N-глюкуронида.

Метаболит H-1 (N-метил-З-гидроксиметилдексмедетомидина О-глюкуронид) также является основным циркулирующим продуктом биотрансформации дексмедетомидина.

Цитохром P450 катализирует образование двух второстепенных циркулирующих метаболитов: 3-гидроксиметилдексмедетомидин образуется путём гидроксилирования по 3-метильной группе дексмедетомидина и H-3 образуется за счёт окисления имидазольного кольца. Согласно доступной информации образование окисленных метаболитов происходит с участием ряда изоферментов цитохрома P450 (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 и CYP2C19). Эти метаболиты не обладают значимой фармакологической активностью.

После внутривенного введения радиоактивно меченого дексмедетомидина через 9 дней приблизительно 95 % радиоактивности обнаруживалось в моче и 4 % в фекалиях.

Основными метаболитами в моче являются два изомерных N-глюкуронида, составляющие 34 % введённой дозы, и N-метил-З-гидроксиметилдексмедетомидина О-глюкуронид, составляющий 14,51 % дозы. Второстепенные метаболиты: дексмедетомидин-карбоновая кислота, 3-гидроксиметилдексмедетомидин и его О-глюкуронид составляют 1,11–7,66 % дозы. Менее 1 % неизменённого дексмедетомидина обнаруживается в моче. Около 28 % метаболитов в моче являются неустановленными второстепенными.

Особые группыЗначительные различия в факмакокинетике в зависимости от возраста и пола отсутствуют.

По сравнению со здоровыми добровольцами у лиц с печёночной недостаточностью снижается степень связывания дексмедетомидина с белками плазмы. Средняя доля несвязанной фракции дексмедетомидина колебалась от 8,5 % у здоровых добровольцев до 17,9 % у лиц с тяжёлой печёночной недостаточностью. У пациентов с различной степенью печёночной недостаточности (классы A, B и C по шкале Чайлд-Пью) снижался печёночный клиренс дексмедетомидина и удлинялся T½ из плазмы. Среднее значение плазменного клиренса несвязанного дексмедетомидина у лиц с лёгкой, средней и тяжёлой печёночной недостаточностью составили соответственно 59 %, 51 % и 32 % от наблюдаемых у здоровых добровольцев. Средний T½ у лиц с лёгкой, средней и тяжёлой печёночной недостаточностью удлинялся до 3,9 ч, 5,4 ч и 7,4 ч, соответственно.

Несмотря на то, что подбор дозы дексмедетомидина осуществляется по степени седативного эффекта, у пациентов с печёночной недостаточностью в зависимости от степени нарушения или клинического ответа следует рассмотреть возможность снижения начальной или поддерживающей дозы препарата.

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) фармакокинетика дексмедетомидина не изменяется.

Данные по детям, от новорождённых (22–44 недели гестации) до детей в возрасте 17 лет ограничены. Период полувыведения дексмедетомидина у детей (от 1 месяца до 17 лет) соответствует наблюдаемому у взрослых, но у новорождённых (до 1 месяца) наблюдается более длинный период. В возрастных группах от 1 месяца до 6 лет, период плазменного клиренса с поправкой на массу тела был длительнее, но у детей старшего возраста наблюдался более короткий период. У новорождённых (до 1 месяца) период плазменного клиренса с поправкой на массу тела оказался короче (0,9 л/ч/кг), чем в старших группах в связи с незрелостью. Имеющиеся данные представлены в таблице ниже.

На страницу препарата ДЕКСМЕДЕТОМИДИН ЭВЕР ФАРМА

Предыдущий пункт описания препарата ДЕКСМЕДЕТОМИДИН ЭВЕР ФАРМА

Следующий пункт описания препарата ДЕКСМЕДЕТОМИДИН ЭВЕР ФАРМА