ДЕКСМЕДЕТОМИДИН - НАТИВА - Фармакокинетика

Фармакокинетика дексмедетомидина изучалась у здоровых добровольцев при краткосрочном внутривенном введении и у пациентов ОИТ при длительном инфузионном введении дексмедетомидина.

Распределение

Дексмедетомидин подчиняется двухкамерной модели распределения.

У здоровых добровольцев он подвергается быстрой фазе распределения с периодом полураспределения (T½α) равным 6 минутам. Среднее значение терминального периода полувыведения (T½) приблизительно равно 1,9–2,5 часа (min — 1,35, max — 3,68 часов) и среднее значение равновесного объёма распределения (Vss) приблизительно равно 1,16–2, 15 л/кг (90–151 л). Среднее значение плазменного клиренса (С1) — 0,46–0,73 л/ч/кг (35,7–51,1 л/ч). Средняя масса тела, характерная для указанных Vss и С1, равнялась 69 кг.

Плазменная фармакокинетика дексмедетомидина у пациентов ОИТ после его введения >24 часов сопоставима. Расчётные фармакокинетические параметры: T½ приблизительно равен 1,5 часа, Vss приблизительно 93 л и С1 — приблизительно 43 л/кг. В диапазоне доз от 0,2 до 1,4 мкг/кг/ч, фармакокинетика дексмедетомидина линейна, он не кумулирует при лечении продолжительностью до 14 дней. Связь дексмедетомидина с белками плазмы крови — 94 %. Степень связывания с белками плазмы крови постоянна в диапазоне концентраций от 0,85 до 85 нг/мл. Дексмедетомидин связывается как с сывороточным альбумином человека, так и с α1-кислым гликопротеином, сывороточный альбумин является основным белком, с которым дексмедетомидин связывается в плазме крови.

Метаболизм и выведение

Дексмедетомидин полностью метаболизируется в печени. Начальный метаболизм протекает по трём метаболическим путям: прямое N-глюкуронирование, прямое N-метилирование и опосредованное цитохромом P450 окисление. Преобладающими метаболитами дексмедетомидина в кровотоке являются два изомерных N-глюкуронида.

Метаболит Н-1 (N-метил-З-гидроксиметилдексмедетомидина О-глюкуронид) также является основным циркулирующим продуктом биотрансформации дексмедетомидина.

Цитохром Р450 катализирует образование двух второстепенных циркулирующих метаболитов: 3-гидроксиметилдексмедетомидин образуется путём гидроксилирования по 3-метильной группе дексмедетомидина и H-3 образуется за счёт окисления имидазольного кольца. Согласно доступной информации образование окисленных метаболитов происходит с участием ряда изоферментов цитохрома Р450 (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 и CYP2C19). Эти метаболиты не обладают значимой фармакологической активностью.

После внутривенного введения радиоактивно меченого дексмедетомидина через 9 дней приблизительно 95 % радиоактивности обнаруживалось в моче и 4 % в фекалиях.

Основными метаболитами в моче являются два изомерных N-глюкуронида, составляющие 34 % введённой дозы, и N-метил-З-гидроксиметил-дексмедетомидина О-глюкуронид, составляющий 14,51 % дозы. Второстепенные метаболиты: дексмедетомидин-карбоновая кислота, 3-гидроксиметил-дексмедстомидин и его О-глюкуронид составляют 1,11–7,66 % дозы. Менее 1 % неизменённого дексмедетомидина обнаруживается в моче. Около 28 % метаболитов в моче являются неустановленными второстепенными.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Значительные различия в фармакокинетике в зависимости от возраста и пола отсутствуют.

Пациенты с нарушениями функции печени

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с печёночной недостаточностью снижается степень связывания дексмедетомидина с белками плазмы крови. Средняя доля несвязанной фракции дексмедетомидина колебалась от 8,5 % у здоровых добровольцев до 17,9 % у лиц с тяжёлой степенью тяжести печёночной недостаточности. У пациентов с различной степенью печёночной недостаточности (класс A, B и C по шкале Чайлд-Пью) снижался печёночный клиренс дексмедетомидина и удлинялся T½. Средние значения плазменного клиренса несвязанного дексмедетомидина у лиц с лёгкой, средней и тяжёлой степенью тяжести печёночной недостаточности составляли соответственно 59 %, 51 % и 32 % от наблюдаемых у здоровых добровольцев. Средний T½ у пациентов с лёгкой, средней и тяжёлой степенью тяжести печёночной недостаточности удлинялся до 3,9; 5,4 и 7,4 часа соответственно.

Несмотря на то, что подбор дозы дексмедетомидина осуществляется по степени седативного эффекта, у пациентов с печёночной недостаточностью в зависимости от степени нарушения или клинического ответа следует рассмотреть возможность снижения начальной или поддерживающей дозы дексмедетомидина.

Пациенты с нарушениями функции почек

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с тяжёлой степенью тяжести почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) фармакокинетика дексмедетомидина не изменяется.

Дети

Данные по детям, от новорождённых (рождённых на 28–44 неделе беременности) до детей возраста 17 лет, ограничены. T½ дексмедетомидина у детей (от 1 месяца до 17 лет) соответствует наблюдаемому у взрослых, у новорождённых (до 1 месяца) наблюдается более длинный T½. В возрастных группах от 1 месяца до 6 лет период плазменного клиренса с поправкой на массу тела был длительнее, но у детей старшего возраста наблюдался более короткий период. У новорождённых (до 1 месяца) период плазменного клиренса с поправкой на массу тела оказался короче (0,9 л/ч/кг), чем в старших группах в связи с незрелостью.

Имеющиеся данные представлены в следующей таблице:

На страницу препарата ДЕКСМЕДЕТОМИДИН - НАТИВА

Предыдущий пункт описания препарата ДЕКСМЕДЕТОМИДИН - НАТИВА

Следующий пункт описания препарата ДЕКСМЕДЕТОМИДИН - НАТИВА