ДАРУНАВИР (ТАБЛЕТКИ) - Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучали у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов. Концентрации дарунавира в плазме у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, были выше чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями альфа-1-кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, и поэтому большие количества дарунавира связываются с альфа-1-кислым гликопротеином плазмы. Дарунавир метаболизируется в основном изоферментами CYP3A. Ритонавир ингибирует изоферменты CYP3A печени и, тем самым, существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме.

Абсорбция

После приёма внутрь дарунавир быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Максимальная концентрация дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5–4,0 ч. Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавира (600 мг) при приёме внутрь составляет около 37 % и увеличивается примерно до 82 % в присутствии ритонавира (100 мг два раза в сутки). Отмечается 14-кратное увеличение концентрации дарунавира в плазме после однократного приёма внутрь в дозе 600 мг в комбинации с ритонавиром (100 мг два раза в сутки). При приёме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира на 30 % ниже, чем при приёме во время еды. Следовательно, дарунавир нужно принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влияет на концентрации дарунавира в плазме.

Распределение

Около 95 % дарунавира связывается с белками плазмы, преимущественно с альфа-1-кислым гликопротеином.

Метаболизм

В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени системой цитохрома P450, почти исключительно изоферментом CYP3A4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали 14C-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после однократного приёма 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизменённого дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира; активность всех этих метаболитов в отношении «дикого» типа ВИЧ составляла менее ⅒ от активности самого дарунавира.

Выведение

После однократного приёма 400 мг 14C-дарунавира и 100 мг ритонавира около 79,5 % и 13,9 % радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41,2 и 7,7 % радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составил около 15 ч при его приёме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения 150 мг составил 32,8 л/ч (без ритонавира) и 5,91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром у детей в возрасте от 6 до 18 лет и массой не менее 20 кг сравнима с фармакокинетикой у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 600 мг/100 мг 2 раза в сутки.

Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов показал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18–75 лет (в этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше).

Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16,8 %) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым. Результаты исследования с использованием 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7 % принятой дозы дарунавира экскретировалось с мочой в неизменённом виде. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл/мин, n = 20).

Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании с применением нескольких доз дарунавира в комбинации с ритонавиром (600 мг/100 мг) два раза в день было показано, что стабильные фармакокинетические параметры дарунавира у пациентов с лёгкой (класс A по шкале Чайлд-Пью, n = 8) и средней степенью тяжести нарушений функции печени (класс B по шкале Чайлд-Пью, n = 8) были сравнимы с таковыми параметрами у здоровых лиц.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с лёгкой и средней степенью тяжести нарушений функции печени коррекции дозы дарунавира не требуется, применять дарунавир у данной категории пациентов следует с осторожностью.

У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени фармакокинетика дарунавира не изучалась. Тяжёлая печёночная недостаточность является противопоказанием к назначению дарунавира.

На страницу препарата ДАРУНАВИР (ТАБЛЕТКИ)

Предыдущий пункт описания препарата ДАРУНАВИР (ТАБЛЕТКИ)

Следующий пункт описания препарата ДАРУНАВИР (ТАБЛЕТКИ)