ДАРУНАВИР-ТЛ - Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лекарственные препараты, влияющие на профиль дарунавира в комбинации с ритонавиром

Дарунавир, применяемый в комбинации с ритонавиром, является ингибитором изоферментов CYP3A, CYP2D6 и Р-гликопротеина. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментами CYP3A, CYP2D6 и переносятся Р-гликопротеином, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной усиления или пролонгирования терапевтического эффекта, а также причиной появления побочных эффектов.

Комбинацию дарунавир/ритонавир противопоказано применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментом CYP3A4 и повышенные концентрации которых в плазме могут вызывать серьёзные и/или угрожающие жизни побочные эффекты (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, альфузозин, колхицин, силденафил, терфенадин, мидазолам (перорально), триазолам, цизаприд, пимозид, ранолазин, сертиндол, кветиапин, эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин, комбинация лопинавир/ритонавир, амиодарон, бепридил, дронедарон, хинидин, лидокаин (при системном введении), симвастатин, ловастатин, тикагрелор.

Рифампицин является сильным индуктором ферментов CYP450. Комбинацию дарунавир/ритонавир нельзя использовать одновременно с рифампицином, поскольку в таких случаях может значимо снижаться концентрация дарунавира в плазме. Следствием этого может быть утрата терапевтического эффекта дарунавира.

Комбинацию дарунавир/ритонавир нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), так как это может сопровождаться значимым снижением концентрации дарунавира в плазме, вследствие чего может исчезать терапевтический эффект дарунавира.

Рекомендации по одновременному применению с другими антиретровирусными препаратами

Ингибиторы интегразы ВИЧ

Долутегравир

Комбинация дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) не оказывала клинически значимого эффекта на концентрацию долутегравира в плазме. Сравнение результатов исследований с ретроспективными фармакокинетическими данными показало, что долутегравир не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику дарунавира. При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир и долутегравира коррекции дозы не требуется.

Элвитегравир

При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и элвитегравира доза элвитегравира должна составлять 150 мг 1 раз в сутки. Фармакокинетические данные и рекомендации по дозированию при применении других доз дарунавира отсутствуют. Поэтому одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир в дозах, отличных от 600/100 мг 2 раза в сутки, и элвитегравира не рекомендуется.

Ралтегравир

На основании результатов ряда клинических исследований предположено, что ралтегравир может вызывать незначительное снижение концентрации дарунавира в плазме крови. В настоящее время влияние ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме крови не представляется клинически значимым. При совместном применении с низкой дозой ритонавира и ралтегравиром коррекции дозы дарунавира не требуется.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Диданозин

Комбинация дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) одновременно с диданозином может использоваться без коррекции дозы. Диданозин рекомендуется применять натощак, его можно принимать за 1 ч до или через 2 ч после приёма комбинации дарунавир/ритонавир, которую принимают во время еды.

Тенофовир

Результаты исследования взаимодействия между тенофовиром (тенофовира дизопроксил фумарат 300 мг/сут) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300/100 мг 2 раза в сутки) показали, что концентрация тенофовира в плазме увеличилась на 22 %. Это изменение не является клинически значимым. При одновременном применении тенофовира и дарунавира почечная экскреция обоих препаратов не изменялась. Тенофовир не оказывал значимого влияния на концентрацию дарунавира в плазме. При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир и тенофовира коррекции доз не требуется.

Другие НИОТ

Другие НИОТ (зидовудин, залцитабин, эмтрицитабин, ставудин, ламивудин и абакавир) элиминируются преимущественно почками, и поэтому вероятность их взаимодействия с комбинацией дарунавир/ритонавир ничтожно мала.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Эфавиренз

Было проведено исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300/100 мг 2 раза в сутки) и эфавирензом (600 мг 1 раз в сутки). В присутствии эфавиренза наблюдалось снижение концентрации дарунавира в плазме на 13 %. С другой стороны, концентрация эфавиренза в плазме крови при его одновременном использовании с комбинацией дарунавир/ритонавир увеличилась на 21 %. Это взаимодействие не является клинически значимым, поэтому комбинацию дарунавир/ритонавир и эфавиренз можно применять одновременно без коррекции доз препаратов.

Этравирин

При изучении взаимодействия комбинации дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и этравирина было обнаружено уменьшение концентрации этравирина на 37 % и не отмечено существенных изменений концентрации дарунавира. Таким образом, комбинацию дарунавир/ритонавир можно назначать одновременно с этравирином в дозе 200 мг 2 раза в сутки без изменения дозы.

Невирапин

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) и невирапином (200 мг 2 раза в сутки) показало, что концентрации дарунавира в плазме не зависели от присутствия невирапина. Вместе с тем при одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир концентрация невирапина в плазме крови увеличилась на 27 % (по сравнению с контрольной группой). Это взаимодействие считается клинически незначимым, поэтому комбинацию дарунавир/ритонавир и невирапин можно применять одновременно без изменения их доз.

Рилпивирин

В исследованиях взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (800/100 мг 1 раз в сутки) с рилпивирином (150 мг 1 раз в сутки) не показано клинически значимого влияния на концентрацию дарунавира. Концентрация рилпивирина при одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир увеличилась на 130 %. Это взаимодействие считается клинически незначимым, и поэтому комбинацию дарунавир/ритонавир и рилпивирин можно применять одновременно без изменения их доз.

Ингибиторы протеазы (МП)

Ритонавир

В целом эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром проявился в том, что концентрации дарунавира в плазме после приёма одной дозы дарунавира (600 мг) и 100 мг ритонавира 2 раза в сутки увеличились примерно в 14 раз. Следовательно, препарат Дарунавир-ТЛ необходимо применять в комбинации с низкой дозой ритонавира для увеличения биодоступности дарунавира.

Комбинация лопинавир/ритонавир

Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (1200/100 мг 2 раза в сутки) или 1200 мг дарунавира без ритонавира и комбинацией лопинавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки или 533/133,3 мг 2 раза в сутки) показали, что в присутствии комбинации лопинавир/ритонавир концентрация дарунавира в плазме уменьшилась на 40 %. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и лопинавир/ритонавир противопоказано.

Саквинавир

Исследование взаимодействия дарунавира (400 мг 2 раза в сутки), саквинавира (1000 мг 2 раза в сутки) и ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) показало, что концентрация дарунавира в плазме уменьшалась на 26 % в присутствии саквинавира и ритонавира; с другой стороны, комбинация дарунавир/ритонавир не влияла на концентрацию саквинавира в плазме. Не рекомендуется применять саквинавир одновременно с препаратом Дарунавир-ТЛ независимо от использования небольшой дополнительной дозы ритонавира.

Атазанавир

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) и атазанавиром (300 мг 1 раз в сутки) показало отсутствие значимого изменения концентраций дарунавира и атазанавира в плазме при их одновременном применении. Атазанавир можно использовать одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Индинавир

В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) и индинавиром (800 мг 2 раза в сутки) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 24 % в присутствии индинавира и ритонавира; в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрация индинавира в плазме повысилась на 23 %. При использовании в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир дозу индинавира у пациентов, которые плохо переносят его, можно снижать с 800 мг 2 раза в сутки до 600 мг 2 раза в сутки.

Другие ИП

До настоящего времени взаимодействие между комбинацией дарунавир/ритонавир и ИП (помимо лопинавира, саквинавира, атазанавира и индинавира) не изучалось, поэтому не перечисленные здесь ИП не рекомендуется применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Антагонисты рецепторов CCR5

При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир маравирок следует назначать в дозе 150 мг 2 раза в сутки. В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и маравироком (150 мг 2 раза в сутки) концентрация маравирока увеличивалась на 305 %. Влияния маравирока на концентрацию дарунавира/ритонавира не отмечалось.

Препараты, угнетающие дыхание

При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир и препаратов, угнетающих дыхание, необходимо наблюдать за пациентом из-за риска длительной задержки или остановки дыхания, что может потребовать снижения дозы алфентанила.

Рекомендации по одновременному применению с препаратами других классов

Антиаритмические средства (бепридил, дизопирамид. дронедарон, мексилетин, системный лидокаин, хинидин, амиодарон, флекаинид, пропафенон, ранолазин)

Комбинация дарунавир/ритонавир может увеличивать концентрации в сыворотке данных антиаритмических средств. При одновременном применении указанной комбинации и перечисленных антиаритмических средств рекомендуется соблюдать осторожность и по возможности проводить мониторинг концентраций этих средств в плазме. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир с амиодароном, бепридилом, дронедароном, хинидином, ранолазином и лидокаином при его системном введении противопоказано.

Дигоксин

Во всех исследованиях по взаимодействию комбинации дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и однократной дозы дигоксина (0,4 мг) было показано увеличение конечной концентрации дигоксина в плазме на 77 %. Рекомендуется первоначально назначать минимальную дозу дигоксина и измерять его концентрацию в сыворотке крови для получения желаемого клинического эффекта при одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Антикоагулянты (апиксабан, дабигатран, ривароксабан, варфарин)

Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и вышеперечисленных антикоагулянтов не рекомендуется.

Комбинация дарунавир/ритонавир может влиять на концентрации варфарина в плазме. При одновременном применении варфарина и данной комбинации рекомендуется проводить мониторинг международного нормализованного отношения.

Противосудорожные препараты (фенобарбиталфенитоин и карбамазепин)

Фенобарбитал и фенитоин являются индукторами ферментов CYP450. Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с указанными препаратами, поскольку это может вызывать значимое снижение концентрации дарунавира в плазме и, следовательно, уменьшение его терапевтического эффекта.

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и карбамазепином (200 мг 2 раза в сутки) показало, что концентрация дарунавира в таком случае не изменяется, в то время как концентрация ритонавира уменьшается на 49 %. Концентрация карбамазепина увеличивается на 45 %. Изменения дозы для комбинации дарунавир/ритонавир не требуется. При необходимости одновременного применения комбинации дарунавир/ритонавир и карбамазепина пациентов следует наблюдать в связи с возможностью возникновения побочных эффектов применения карбамазепина. Следует измерять концентрации карбамазепина и корректировать его дозы в соответствии с клиническими проявлениями. Таким образом, дозы карбамазепина могут быть уменьшены на 25–50 % при совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Антигистаминные препараты

Астемизол, терфенадин

При одновременном применении данных антигистаминных препаратов с комбинацией дарунавир/ритонавир концентрация антигистаминных средств в плазме крови может повышаться. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир с астемизолом и терфенадином противопоказано.

Противомалярийные препараты

При исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и комбинацией артеметер/лумефантрин (80/480 мг, 6 доз, которые применялись в 0, 8, 24, 36, 48 и 60 часов) было показано увеличение концентрации лумефантрина в 2,75 раза, в то время как концентрация дарунавира не менялась. Концентрация артеметера и его активного метаболита, дигидроартемизинина, уменьшалась на 16 и 18 % соответственно. Препарат Дарунавир-ТЛ и комбинация артеметер/лумефантрин могут использоваться без коррекции доз. Однако из-за увеличения концентрации лумефантрина данную комбинацию следует использовать с осторожностью.

Антидепрессанты

Пароксетин и сертралин

Исследование взаимодействия между пароксетином (20 мг 1 раз в сутки) или сертралином (50 мг 1 раз в сутки) и комбинацией дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) показало, что концентрация дарунавира в плазме не зависела от присутствия сертралина или пароксетина. С другой стороны, в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрации сертралина и пароксетина в плазме снизились на 49 и 39 % соответственно. В тех случаях, когда селективные ингибиторы обратного захвата серотонина приходится применять одновременно с препаратом Дарунавир-ТЛ и ритонавиром, необходимо тщательно подбирать дозу этих ингибиторов на основании клинической оценки антидепрессивного эффекта. Помимо этого, у пациентов, получающих стабильную дозу сертралина или пароксетина, которых начинают лечить комбинацией дарунавир/ритонавир, необходимо внимательно контролировать выраженность основного эффекта антидепрессанта.

Амитриптилин, имипрамин, нортриптилин, тразодон, дезипрамин

Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с вышеперечисленными антидепрессантами может вызывать увеличение концентрации антидепрессанта в плазме вследствие ингибирования изоферментов CYP2D6 и/или CYP3A4. Это может вызвать такие побочные эффекты, как тошнота, головокружение, снижение артериального давления, обморок. При необходимости совместного применения указанных препаратов и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента; может потребоваться коррекция дозы антидепрессанта.

Седативные/снотворные препараты (буспирон, клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам. мидазолам, триазолам, золпидем)

Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с данными седативными/снотворными препаратами может привести к увеличению их концентрации в плазме вследствие ингибирования изофермента CYP3A4. При совместном применении рекомендуется проводить клинический мониторинг и рассмотреть возможность снижения дозы седативного/снотворного препарата.

При совместном применении с мидазоламом, вводимым парентерально, следует проводить тщательный клинический мониторинг и принять срочные меры в случае угнетения дыхания или длительной седации. Необходимо рассмотреть возможность снижения дозы парентерально вводимого мидазолама, особенно в случае применения более одной дозы мидазолама. Применение комбинации дарунавир/ритонавир с пероральным мидазоламом или триазоламом противопоказано.

Нейролептики

Кветиапин

При совместном применении кветиапина с комбинацией дарунавир/ритонавир концентрация кветиапина в плазме может увеличиваться за счёт ингибирования изофермента CYP3A4 дарунавиром. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и кветиапина противопоказано, поскольку это может привести к увеличению токсичности, связанной с кветиапином. Повышение концентрации кветиапина в плазме крови может привести к коме.

Пимозид, сертиндол, перфеназин, рисперидон, тиоридазин

При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир и пимозида возможно повышение концентрации пимозида в плазме за счёт ингибирования изоферментов CYP3A4 и CYP2D6. Одновременное применение пимозида и комбинации дарунавир/ритонавир противопоказано.

Одновременное применение сертиндола и комбинации дарунавир/ритонавир противопоказано.

При совместном применении рисперидона или тиоридазина с комбинацией дарунавир/ритонавир концентрации рисперидона и тиоридазина в плазме могут увеличиваться, вследствие чего при совместном применении следует снижать дозы нейролептиков.

Противоподагрическое средство колхицин

При совместном применении колхицина и комбинации дарунавир/ритонавир концентрация колхицина в плазме может увеличиваться. Рекомендуется следующая схема изменения дозы колхицина. Для терапии обострений подагры у пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир, рекомендуемая доза колхицина составляет 0,6 мг с последующим приёмом 0,3 мг через 1 ч. Курс лечения следует повторить не раньше чем через 3 дня. Для профилактики обострений у пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир, рекомендуемая доза колхицина составляет 0,3 мг каждый день или через день. Для терапии семейной средиземноморской лихорадки у пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир, максимальная доза колхицина должна составлять 0,6 мг 1 раз в день (или 0,3 мг 2 раза в день). Пациентам со снижением функции почек или печени противопоказано назначение колхицина при совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Блокаторы медленных кальциевых каналов

Концентрации в плазме блокаторов медленных кальциевых каналов (например, амлодипина, верапамила, фелодипина, нифедипина, никардипина, дилтиазема) могут повышаться при их одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. В таких случаях необходимо внимательно следить за состоянием пациентов.

Антибиотик кларитромицин

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) и кларитромицином (500 мг 2 раза в сутки) показало, что концентрация кларитромицина в плазме увеличивалась на 57 %, тогда как концентрация дарунавира не изменялась. У пациентов с нарушением функции почек рекомендуется снижать дозу кларитромицина.

Кортикостероиды

Дексаметазон

Дексаметазон при поступлении в кровоток индуцирует изофермент CYP3A4 в печени, что ведёт к уменьшению концентрации дарунавира в плазме. Это может приводить к снижению его терапевтического эффекта. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении дексаметазона и дарунавира.

Бозентан

При одновременном применении бозентана и комбинации дарунавир/ритонавир может увеличиваться концентрация бозентана в плазме. У пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир в течение минимум 10 дней, рекомендуемая начальная доза бозентана составляет 62,5 мг каждый день или через день в зависимости от индивидуальной переносимости. Для пациентов, принимающих бозентан и начинающих терапию комбинацией дарунавир/ритонавир, рекомендуется отменить бозентан по крайней мере за 36 ч до начала терапии дарунавиром и ритонавиром. Минимум через 10 дней после начала терапии комбинацией дарунавир/ритонавир следует продолжить прием бозентана в дозе 62,5 мг каждый день или через день в зависимости от индивидуальной переносимости.

Флутиказон, будесонид. преднизолон

При одновременном применении системного или ингаляционного/назального будесонида, флутиказона или преднизолона и комбинации дарунавир/ритонавир концентрации данных глюкокортикостероидов в плазме могут увеличиваться. Одновременное применение может повысить риск развития системных эффектов кортикостероидных препаратов, включая синдром Кушинга и подавление функции надпочечников. При одновременном применении преднизолона и комбинации дарунавир/ритонавир следует проводить клинический мониторинг. Следует рассмотреть альтернативные варианты лечения, особенно для долгосрочного применения.

Противовирусные препараты прямого действия

Ингибиторы NS3-4А-протеазы гепатита C

Боцепревир

В исследовании по взаимодействию между комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и боцепревиром (800 мг 3 раза в сутки) концентрация дарунавира уменьшалась на 44 %, а концентрация боцепревира — на 32 %. Таким образом, применять комбинацию дарунавир/ритонавир совместно с боцепревиром не рекомендуется.

Телапревир

В исследованиях взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) с телапревиром (750 мг каждые 8 ч) концентрация дарунавира уменьшалась на 40 %, а концентрация телапревира — на 35 %. Одновременный приём комбинации дарунавир/ритонавир с телапревиром не рекомендуется.

Симепревир

В клинических исследованиях взаимодействия комбинации дарунавир/ритонавир и симепревира концентрация симепревира в плазме увеличивалась в 2,59 раза, концентрация дарунавира — в 1,18 раза. Не рекомендуется применять одновременно симепревир и комбинацию дарунавир/ритонавир.

Растительные препараты

Препараты, содержащие экстракт зверобоя продырявленного

Экстракт зверобоя продырявленного понижает концентрации дарунавира и ритонавира в плазме крови (индукция ферментов печени). Комбинация дарунавир/ритонавир не должна применяться совместно с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного. В случае если пациент начал принимать препараты, содержащие экстракт зверобоя продырявленного, необходимо прекратить их прием и, по возможности, проверить титры вирусов. Концентрация дарунавира (как и концентрация ритонавира) может увеличиваться после прекращения приёма препаратов, содержащих экстракт зверобоя продырявленного. Такой эффект может сохраняться в течение 2 недель после отмены препаратов, содержащих экстракт зверобоя продырявленного.

Препараты из группы статинов (аторвастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин)

В метаболизме статинов, таких как симвастатин и ловастатин, большую роль играет изофермент CYP3A4, поэтому их концентрации в плазме могут существенно увеличиваться при использовании одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир. Повышенные концентрации статинов могут вызывать миопатию, включая рабдомиолиз. Применение комбинации дарунавир/ритонавир одновременно с ловастатином или симвастатином противопоказано.

Исследование взаимодействия между аторвастатином (10 мг 1 раз в сутки) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300/100 мг 2 раза в сутки) показало, что в этой ситуации концентрация аторвастатина в плазме была лишь на 15 % ниже, чем при монотерапии аторвастатином (40 мг 1 раз в сутки). При необходимости одновременного применения аторвастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать с дозы аторвастатина 10 мг 1 раз в сутки. Далее можно постепенно повышать дозу аторвастатина, ориентируясь на клинический эффект терапии.

Комбинация дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) повышала концентрацию правастатина в плазме после приёма одной дозы этого препарата (40 мг) примерно на 80 %, но только у части пациентов. При необходимости совместного применения правастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать прием правастатина с минимальных возможных доз и увеличивать дозы до появления клинического эффекта, контролируя проявления побочных эффектов препарата.

В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг) с розувастатином (10 мг) выявлено увеличение концентрации розувастатина. При необходимости одновременного применения розувастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать с наименьшей дозы розувастатина, постепенно увеличивая её до получения клинического эффекта и контролируя безопасность терапии.

Блокаторы H2-гистаминовых рецепторов (ранитидин)

Одновременное применение ранитидина (150 мг 2 раза в сутки) и комбинации дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) не оказывало влияния на концентрацию дарунавира в плазме. Комбинация дарунавир/ритонавир и антагонисты H2-гистаминовых рецепторов могут применяться одновременно без коррекции дозы.

Ингаляционные β-адреномиметики (салметерол)

Одновременное применение салметерола и комбинации дарунавир/ритонавир не рекомендуется, так как может увеличиваться риск возникновения побочных эффектов салметерола со стороны сердечно-сосудистой системы, в том числе удлинение интервала QT, учащённое сердцебиение и синусовая тахикардия.

Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус)

Концентрации в плазме циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут возрастать в случае применения этих препаратов одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир. В этих ситуациях рекомендуется контролировать концентрацию иммунодепрессантов в плазме. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и эверолимуса не рекомендуется.

Противогрибковые препараты (кетоконазол. итраконазол, позаконазол, клотримазол и вориконазол)

Кетоконазол, итраконазол, позаконазол, клотримазол и вориконазол являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, а некоторые из них — также его субстратами.

Системное применение данных противогрибковых препаратов одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир может приводить к повышению концентраций дарунавира в плазме. С другой стороны, эта комбинация может повышать концентрации в плазме некоторых из этих противогрибковых средств. Это было подтверждено в исследовании взаимодействия между кетоконазолом (200 мг 2 раза в сутки) и комбинацией дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки), в котором концентрации кетоконазола и дарунавира повысились на 212 и 42 % соответственно. При необходимости применения комбинации дарунавир/ритонавир одновременно с кетоконазолом или итраконазолом суточная доза последних не должна превышать 200 мг. При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир и позаконазола рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента. Концентрации вориконазола в плазме могут снижаться при совместном применении с дарунавиром/ритонавиром. Вориконазол не следует применять одновременно с указанной комбинацией; одновременное применение возможно только в том случае, если потенциальная польза от применения вориконазола превышает потенциальный риск.

При совместном применении клотримазола и комбинации дарунавир/ритонавир следует соблюдать осторожность, а также рекомендуется проводить постоянное клиническое наблюдение за пациентом.

β-адреноблокаторы (карведилол, метопролол, тимолол)

Совместное применение β-адреноблокаторов и комбинации дарунавир/ритонавир может привести к увеличению концентрации β-адреноблокаторов за счёт ингибирования изофермента CYP2D6. При одновременном применении указанных препаратов и комбинации дарунавир/ритонавир следует соблюдать осторожность и проводить тщательный клинический мониторинг, также может потребоваться снижение доз β-адреноблокаторов.

Наркотические анальгетики

Метадон

В исследовании влияния комбинации дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) на стабильную поддерживающую терапию метадоном было показано уменьшение концентрации 11-метадона в плазме на 16 %. На основании результатов фармакокинетических и клинических исследований показано, что коррекции дозы метадона в начале терапии комбинацией дарунавир/ритонавир не требуется. Однако рекомендуется проводить клинический мониторинг, так как у некоторых пациентов поддерживающая терапия требует коррекции.

Бупренорфин/налоксон

Результаты исследования взаимодействия комбинации дарунавир/ритонавир с бупренорфином/налоксоном продемонстрировали отсутствие влияния комбинации дарунавир/ритонавир на концентрацию бупренорфина при их совместном применении. Концентрация активного метаболита бупренорфина, норбупренорфина, увеличилась на 46 %. Коррекции дозы бупренорфина не требовалось. При совместном приёме комбинации дарунавир/ритонавир и бупренорфина рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг.

Эстрогенсодержащие пероральные контрацептивные средства

Результаты исследования по взаимодействию между комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и этинилэстрадиолом и норэтистероном свидетельствуют о том, что постоянная концентрация в плазме этинилэстрадиола и норэтистерона снижается соответственно на 44 и 14 %. Следовательно, рекомендуется использовать альтернативные негормональные методы контрацепции.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа

При терапии эректильной дисфункции (аванафил, силденафил, тадалафил, варденафил)

В одном из исследований изучали концентрации силденафила после приёма одной дозы этого препарата (100 мг), а также после приёма 25 мг силденафила одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки). Концентрации силденафила оказались сходными в обеих ситуациях. Следует соблюдать осторожность при одновременном использовании ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа для терапии эректильной дисфункции и комбинации дарунавир/ритонавир. При необходимости применения дарунавира и ритонавира одновременно с силденафилом, варденафилом или тадалафилом разовая доза силденафила не должна превышать 25 мг в течение 48 ч, разовая доза варденафила — 2,5 мг в течение 72 ч, а разовая доза тадалафила — 10 мг в течение 72 ч. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и аванафила не рекомендуется.

При терапии лёгочной артериальной гипертензии (силденафил, тадалафил)

Безопасная и эффективная доза силденафила для терапии лёгочной артериальной гипертензии при одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир не установлена. Существует повышенный риск развития побочных эффектов силденафила (включая нарушение зрения, артериальную гипотензию, пролонгированную эрекцию и обморок). Таким образом, одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и силденафила при терапии легочной артериальной гипертензии противопоказано. Для терапии лёгочной артериальной гипертензии тадалафилом при одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир требуется изменение доз тадалафила. У пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир в течение как минимум 1 недели, начальная доза тадалафила должна составлять 20 мг 1 раз в сутки с возможным увеличением до 40 мг 1 раз в сутки на основании индивидуальной переносимости. У пациентов, получающих тадалафил и начинающих терапию комбинацией дарунавир/ритонавир, следует отменить тадалафил по крайней мере за 24 ч до начала терапии комбинацией дарунавир/ритонавир и избегать одновременного применения тадалафила в начале терапии комбинацией дарунавир/ритонавир. Через 1 неделю после начала терапии комбинацией дарунавир/ритонавир следует возобновить приём тадалафила в дозе 20 мг 1 раз в день с возможным увеличением до 40 мг 1 раз в день на основании индивидуальной переносимости.

Ингибиторы протонной помпы (эзомепразол. лансопразол. омепразол. пантопразол, рабепразол)

Одновременное применение омепразола (20 мг/сут) и комбинации дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) не оказывало влияния на концентрацию дарунавира в плазме. Комбинация дарунавир/ритонавир и ингибиторы протонной помпы могут применяться одновременно без коррекции дозы.

Противотуберкулёзные препараты

Рифабутин

Рифабутин является субстратом фермента CYP450. При изучении взаимодействия комбинации дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и рифабутина (150 мг через день) наблюдалось увеличение концентрации дарунавира на 57 %. С учетом профиля безопасности комбинации дарунавир/ритонавир увеличение концентрации дарунавира в присутствии рифабутина не требует коррекции дозы для комбинации дарунавир/ритонавир. Изучение взаимодействия показало сопоставимые концентрации при применении 300 мг рифабутина 1 раз в сутки и 150 мг через день в комбинации с дарунавиром/ритонавиром (600/100 мг 2 раза в сутки), а также увеличение концентрации активного метаболита 25-0-дезацетилрифабутина. При применении такой комбинации требуется уменьшение дозы рифабутина на 75 % от обычной дозы 300 мг/сут (например, 150 мг через день) и повышенный контроль побочных эффектов рифабутина.

Рифампицин и рифапентин

Рифампицин и рифапентин являются сильными индукторами изофермента CYP3A4 и вызывают значимое снижение концентраций дарунавира, что может стать причиной утраты терапевтического эффекта препарата Дарунавир-ТЛ. При попытках компенсировать данное снижение концентрации путём увеличения дозы других ингибиторов протеазы, принимаемых с низкой дозой ритонавира, наблюдались реакции со стороны печени (повышение активности ферментов печени). Совместное применение рифампицина и комбинации дарунавир/ритонавир не рекомендуется.

Антиагрегантные препараты

При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир приводит к усилению воздействия тикагрелора. Одновременное применение тикагрелора и комбинации дарунавир/ритонавир противопоказано.

Одновременное применение других антиагрегантных препаратов и комбинации дарунавир/ритонавир возможно без коррекции дозы.

Противоопухолевые препараты (дазатиниб. эверолимус. нилотиниб. винбластин, винкристин)

При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир и данных противоопухолевых препаратов ожидается повышение концентрации последних в плазме за счёт ингибирования изофермента CYP3A4, что может вызвать нежелательные реакции, обычно связанные с приёмом данных препаратов. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир и данных противоопухолевых препаратов. Не рекомендуется одновременное применение эверолимуса и комбинации дарунавир/ритонавир.

Препараты, снижающие кислотность желудочного сока

Антацидные препараты (гидроксид алюминия/магния, карбонат кальция)

Не ожидается взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир и антацидными препаратами. Комбинация дарунавир/ритонавир и антацидные препараты могут применяться одновременно без коррекции дозы.

Антагонисты α1-адренорецепторов (альфузозин)

Концентрация альфузозина в плазме может повышаться при одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. Одновременное применение альфузозина и комбинации дарунавир/ритонавир противопоказано.

Антиангинальные средства (ранолазин)

Концентрация ранолазина в плазме может повышаться при одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир вследствие ингибирования изофермента CYP3A4. Одновременное применение ранолазина и комбинации дарунавир/ритонавир противопоказано.

Препараты алкалоидов спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, метилэргометрин)

Концентрация алкалоидов спорыньи в плазме может повышаться при одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. Одновременное применение алкалоидов спорыньи и комбинации дарунавир/ритонавир противопоказано.

Цизаприд

Концентрация цизаприда в плазме может повышаться при одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. Одновременное применение цизаприда и комбинации дарунавир/ритонавир противопоказано.

На страницу препарата ДАРУНАВИР-ТЛ

Предыдущий пункт описания препарата ДАРУНАВИР-ТЛ

Следующий пункт описания препарата ДАРУНАВИР-ТЛ