ДАПОСЕНС - Фармакокинетика

Всасывание

Дапоксетин быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается через 1-2 ч после приёма препарата. Абсолютная биодоступность — 42 % (диапазон 15–76 %).

После однократного перорального приёма дапоксетина натощак в дозах 30 мг и 60 мг Сmах составляет 297 нг/мл (через 1,01 ч) и 498 нг/мл (через 1,27 ч) соответственно.

Приём жирной пищи умеренно уменьшает Сmах дапоксетина на 10 % и увеличивает AUC (площадь под кривой «концентрация–время») и время достижения Сmах на 12 %, при этом полнота всасывания дапоксетина не изменяется. Эти изменения клинически не значимы. Препарат можно принимать независимо от приёма пищи.

Распределение

Дапоксетин быстро распределяется по организму, средний равновесный объём распределения составляет 162 л.

Более 99 % дапоксетина связывается с белками плазмы in vitro. Активный метаболит — дезметилдапоксетин — связывается с белками плазмы крови на 98,5 %. Дапоксетин быстро распределяется в тканях организма, средний равновесный объём распределения составляет 162 л. При внутривенном введении у людей среднее время полувыведения в начальной, промежуточной и терминальной фазах выведения составляет 0,10; 2,19 и 19,3 часа соответственно.

Метаболизм

Исследования in vitro позволяют предположить, что дапоксетин метаболизируется с участием множества ферментов печени и почек, особенно CYP2D6, CYP3A4 и флавинсодержащей монооксигеназы (ФМО-1) почек. В клиническом исследовании, в ходе которого изучался метаболизм 14C-дапоксетина, дапоксетин после перорального приёма активно метаболизировался (в основном путём N-окисления, N-деметилирования, гидроксилирования нафто-группы, глюкуронирования и присоединения сульфо-группы). После перорального приёма обнаружены признаки пресистемного метаболизма в печени. Основными компонентами, циркулирующими в плазме крови, были неизменённый дапоксетин и дапоксетин-N-оксид, лишенный фармакологической активности. Кроме того, обнаруживались дезметилдапоксетин и дидезметилдапоксетин в количестве менее 3 % от общего количества циркулирующих метаболитов дапоксетина.

В исследовании in vitro установлено, что дезметилдапоксетин по активности сопоставим с дапоксетином, а дидезметилдапоксетин примерно в 2 раза менее активен, чем дапоксетин. Экспозиция (AUC и Сmах) несвязанного дезметилдапоксетина составляла 50 % и 23 % от несвязанного дапоксетина соответственно.

Выведение

Метаболиты дапоксетина выводятся в основном с мочой в виде конъюгатов. Неизменённое активное вещество в моче не обнаруживается. Дапоксетин быстро выводится, о чем свидетельствует невысокая его концентрация в плазме крови (менее 5 % от Сmах) через 24 ч после приёма. При ежедневном приёме накопление вещества в организме минимально.

При пероральном приёме период конечного полувыведения (T½) — примерно 19 ч.

Особые группы пациентов

Раса

Однократный прием дапоксетина в дозе 60 мг не выявил статистически достоверного различия фармакокинетических показателей у европейцев, лиц негроидной расы, латиноамериканцев и лиц азиатской расы.

Сравнение фармакокинетики дапоксетина у европейцев и японцев выявило более высокие значения Сmах и AUC у последних (на 10–20 %) из-за меньшей массы тела, вряд ли имеет значимое клиническое значение.

Пациенты старше 64 лет

Однократный прием дапоксетина в дозе 60 мг не выявил существенного различия фармакокинетических параметров (Сmах, AUC0–∞, время достижения Сmах) у здоровых пожилых мужчин и мужчин более молодого возраста.

Средние значения AUC0–∞ дапоксетина и конечный T½ были выше соответственно на 12 % и 46% у пожилых мужчин по сравнению с мужчинами более молодого возраста.

Нарушения функции почек

Однократный прием дапоксетина в дозе 60 мг не выявил зависимости между клиренсом креатинина и Сmах или AUC0–∞ дапоксетина у больных со слабым (клиренс креатина 50–80 мл/мл), умеренно выраженным (клиренс креатина от 30 до <50 мл/мин) и тяжёлым (клиренс креатинина <30 мл/мин) нарушением функции почек. AUC дапоксетина у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек было примерно в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Данные о применении препарата у больных с тяжёлым нарушением функции почек ограничены.

У больных, нуждающихся в гемодиализе, фармакокинетика дапоксетина не изучалась.

Нарушение функции печени

У больных со слабым нарушением функции печени фармакокинетика дапоксетина и дезметилдапоксетина не изменялась.

У больных с нарушением функции печени средней тяжести (класс B по Чайлд-Пью) Сmах и AUC несвязанного дапоксетина увеличены на 55 % и 120 % соответственно. Сmах несвязанной активной фракции дапоксетина была неизменной, a AUC — увеличена в 2 раза.

У больных с тяжёлым нарушением функции печени Сmах несвязанного дапоксетина не менялась, a AUC несвязанного дапоксетина была увеличена более чем в 3 раза. AUC активной фракции также была увеличена в несколько раз.

Полиморфизм CYP2D6

Концентрация дапоксетина в плазме крови после однократного приёма препарата в дозе 60 мг у больных с низкой активностью CYP2D6 была выше, чем у больных с высокой активностью CYP2D6 (Сmах примерно на 31 %, AUC0–∞ примерно на 36 %).

Аналогично, Сmах дезметилдапоксетина у больных с низкой активностью CYP2D6 была увеличена на 98 %, a AUC0–∞ — на 161 %. Средний конечный T½ дапоксетина увеличен на 2,4 ч у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6 по сравнению с пациентами с высокой активностью изофермента CYP2D6. Сmах активной фракции дапоксетина повышена на ~46 %, a AUC — на ~90 %. Это увеличение может сопровождаться повышенной частотой и тяжестью дозозависимых нежелательных явлений.

Безопасность применения препарата у пациентов с низкой активностью CYP2D6 может вызвать сомнения при одновременном приёме других лекарств, способных тормозить метаболизм дапоксетина, в частности, активных и умеренно активных ингибиторов CYP3A4.

Ожидается, что у пациентов со сверхвысокой активностью CYP2D6 концентрации дапоксетина и дезметилдапоксетина в плазме крови будут снижены.

На страницу препарата ДАПОСЕНС

Предыдущий пункт описания препарата ДАПОСЕНС

Следующий пункт описания препарата ДАПОСЕНС