ДАЛИБРА - Побочное действие

Данные клинических исследований

Приблизительно у 13 % пациентов можно ожидать развитие реакций в месте введения препарата (одни из наиболее часто встречающихся побочных эффектов при введении адалимумаба в контролируемых клинических исследованиях).

Побочные реакции, возможно причинно-связанные с применением препарата, как клинические, так и лабораторные, приведены с указанием частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000). Включена наивысшая частота, наблюдаемая среди различных показаний.

Инфекции

Очень часто: инфекции дыхательных путей (включая инфекции верхних и нижних дыхательных путей, пневмонию, синусит, фарингит, назофарингит и герпес-вирусную пневмонию).

Часто: генерализованные инфекции (включая сепсис, кандидоз и грипп), инфекции ЖКТ (включая вирусный гастроэнтерит), инфекции кожи и мягких тканей (включая паронихий, целлюлит, импетиго, некротизирующий фасциит и опоясывающий лишай), инфекции уха, инфекции полости рта (включая простой герпес, оральный герпес и поражения зубов), инфекции половой сферы (включая вульвовагинальную микотическую инфекцию), инфекции мочевыделительного тракта (включая пиелонефрит), грибковые инфекции, инфекции суставов.

Нечасто: оппортунистические инфекции и туберкулёз (включая кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и комплекс инфекций, вызываемых Mycobacterium avium), неврологические инфекции (включая вирусный менингит), инфекции глаза, бактериальные инфекции.

Новообразования

Часто: доброкачественные новообразования, рак кожи, кроме меланомы (включая базально-клеточную карциному и чешуйчато-клеточную карциному).

Нечасто: лимфома, паренхиматозные новообразования (включая рак молочной железы, новообразования лёгкого и щитовидной железы), меланома.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: лейкопения (включая нейтропению и агранулоцитоз), анемия.

Часто: тромбоцитопения, лейкоцитоз.

Нечасто: идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.

Редко: панцитопения.

Со стороны иммунной системы

Часто: реакции гиперчувствительности, аллергические реакции (включая сезонную аллергию).

Со стороны обмена веществ

Очень часто: повышение концентрации липидов.

Часто: гипокалиемия, повышение концентрации мочевой кислоты, аномальная концентрация натрия, гипокальциемия, гипергликемия, гипофосфатемия, дегидратация.

Нарушения психики

Часто: изменения настроения (включая депрессию), тревожные расстройства, бессонница.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: парестезии (включая гипестезии), мигрень, невралгия седалищного нерва, вестибулярное головокружение.

Нечасто: тремор, нейропатия.

Редко: рассеянный склероз.

Со стороны органов чувств

Часто: конъюнктивит, нарушения зрения, блефарит, отёк века.

Нечасто: диплопия, глухота, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто: повышение артериального давления, приливы, гематомы, тахикардия.

Нечасто: аритмия, застойная сердечная недостаточность, артериальная окклюзия, тромбофлебит, аневризма аорты.

Редко: остановка сердца.

Со стороны системы дыхания

Часто: кашель, астма, диспноэ.

Нечасто: хроническая обструктивная болезнь лёгких, интерстициальные заболевания лёгких, пневмонит.

Со стороны системы пищеварения

Очень часто: тошнота, рвота, боль в животе, повышение активности печёночных ферментов.

Часто: диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, желудочно-кишечные кровотечения.

Нечасто: панкреатит, дисфагия, отёк лица, холецистит, холелитиаз, повышение концентрации билирубина, печёночный стеатоз.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: сыпь (в том числе эксфолиативная).

Часто: зуд, крапивница, кровоизлияния (в том числе пурпура), дерматит (в том числе экзема), ломкость ногтей, гипергидроз.

Нечасто: ночная потливость, рубцы.

Со стороны костно-мышечной системы

Очень часто: костно-мышечная боль.

Часто: мышечные спазмы.

Нечасто: рабдомиолиз, системная красная волчанка.

Со стороны мочеполовой системы

Часто: гематурия, почечная недостаточность.

Нечасто: никтурия, эректильная дисфункция.

Прочие, включая реакции в месте введения

Очень часто: реакции в месте инъекции (включая эритему).

Часто: боль в грудной клетке, отёки, ухудшение заживления ран.

Нечасто: воспаление.

Лабораторные показатели

Часто: нарушения в системе свёртывания крови (включая увеличение активированного частичного тромбопластинового времени), положительные тесты на аутоантитела (включая антитела к двойной спирали ДНК), увеличение концентрации лактатдегидрогеназы.

Клинические испытания у детей

В основном, побочные реакции у детей были одинаковыми по типу и частоте с теми, которые наблюдались у взрослых.

Реакции в месте инъекции

В базовых исследованиях у 12,9 % пациентов, которым вводили адалимумаб, развились реакции в месте введения (эритема и/или зуд, кровотечение, боль, припухлость), в контрольной группе такие реакции развились у 7,2 % пациентов. Большинство реакций в месте инъекций оценивались как слабые и не требовали прекращения приёма препарата.

Инфекции

В контролируемых исследованиях уровень инфекционных осложнений составлял 1,51 на одного пациента в год при лечении адалимумабом и 1,46 на одного пациента в год в контрольной группе пациентов (взрослого и детского возраста). Частота серьёзных инфекционных осложнений составляла 0,04 на одного пациента в год при лечении адалимумабом и 0,03 на одного пациента в год в контрольной группе пациентов.

Инфекционные осложнения были в большинстве случаев представлены инфекциями верхних дыхательных путей, назофарингитом, синуситом, бронхитом и инфекциями мочевыделительного тракта. Большинство пациентов продолжали принимать адалимумаб после разрешения инфекции.

В контролируемых открытых исследованиях адалимумаба сообщалось о серьёзных инфекциях (включая редко возникающие смертельные инфекции), в частности о туберкулёзе (включая милиарный и внелёгочный), легионеллёзе и инвазивных оппортунистических инфекциях (в том числе диссеминированном гистоплазмозе, пневмоцистной пневмонии, аспергиллёзе и листериозе).

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные расстройства

В клинических исследованиях у 249 пациентов с ювенильным идиопатическим артритом не наблюдалось злокачественных новообразований при наблюдении в течение 655,6 пациенто-лет.

В клинических исследованиях у 192 пациентов детского возраста с болезнью Крона не наблюдалось злокачественных новообразований при наблюдении в течение 258,9 пациенто-лет.

Во время контролируемых этапов базовых испытаний адалимумаба продолжительностью по меньшей мере 12 недель у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом, аксиальным спондилоартритом, болезнью Крона, язвенным колитом, активным гнойным гидраденитом, увеитом и псориазом с активностью от слабой до сильно выраженной злокачественные новообразования, за исключением лимфомы и немеланомного рака кожи, наблюдались с частотой (95 % доверительный интервал) 6,8 (4,4–10,5) на 1000 пациенто-лет среди 5291 пациентов, принимавших адалимумаб, по сравнению с 6,3 (3,4–11,8) на 1000 пациенто-лет среди 3444 пациентов контрольной группы (средняя продолжительность лечения составляла 4,0 месяца при применении адалимумаба и 3,8 месяца в контрольной группе пациентов). Частота (95 % доверительный интервал) рака кожи, кроме меланомы, составляла 8,8 (6,0–13,0) на 1000 пациенто-лет среди пациентов, принимавших адалимумаб, и 3,2 (1,3–7,6) на 1000 пациенто-лет среди пациентов контрольной группы.

Из общего числа случаев рака кожи чешуйчато-клеточные карциномы возникали с частотой (95 % доверительный интервал) 2,7 (1,4–5,4) на 1000 пациенто-лет среди пациентов, принимавших препарат адалимумаб, и 0,6 (0,1–4,5) на 1000 пациенто-лет среди пациентов контрольной группы. Частота (95 % доверительный интервал) возникновения лимфом у пациентов, применявших адалимумаб, составляла 0,7 (0,2–2,9) на 1000 пациенто-лет и 0,7 (0,1–4,9) на 1000 пациенто-лет среди пациентов контрольной группы.

Наблюдаемая частота злокачественных новообразований, за исключением лимфом и немеланомного рака кожи, составляла около 8,5 на 1000 пациенто-лет в контролируемых фазах клинических исследований, а также продолжающихся и завершенных открытых исследованиях. Наблюдаемая частота рака кожи (кроме меланомы) составляла около 9,6 на 1000 пациенто-лет, наблюдаемая частота лимфомы — около 1,3 на 1000 пациенто-лет. Средняя продолжительность этих исследований составляла около 3,3 лет и включала 6427 пациентов, которые принимали адалимумаб по меньшей мере 1 год или у которых развилось злокачественное новообразование в течение 1 года от начала терапии, охватывая 26439,6 пациенто-лет.

Аутоантитела

На I–V этапах исследования ревматоидного артрита проводился анализ сыворотки крови пациентов на аутоантитела. В достоверных контролируемых испытаниях сообщалось, что у 11,9 % пациентов, которые принимали препарат адалимумаб, и у 8,1 % пациентов, принимавших плацебо, и пациентов контрольной группы, у которых были изначально отрицательные титры антинуклеарных антител, положительные титры появились на 24 неделе. У 2 из 3989 пациентов, принимавших адалимумаб в исследованиях РА, ПсА и АС, развились клинические проявления волчаночно-подобного синдрома. Состояние пациентов улучшилось после отмены лечения. Ни у одного из пациентов не развился люпус-нефрит или симптомы поражения центральной нервной системы. Влияние длительного применения адалимумаба на развитие аутоиммунных заболеваний остаётся неизученным.

Псориаз: развитие и ухудшение

Описываются случаи появления псориаза, включая пустулёзный псориаз и ладонноподошвенный псориаз, и случаи ухудшения существующего псориаза при применении всех блокаторов ФНО, включая адалимумаб. Многие из этих пациентов принимали иммунодепрессанты (в том числе МТХ, кортикостероиды) в качестве сопутствующего лечения. Некоторым из этих пациентов требовалась госпитализация. У большинства пациентов наступило улучшение состояния после отмены блокаторов ФНО. У некоторых пациентов наступал рецидив псориаза после повторного начала приёма различных блокаторов ФНО. Отмена адалимумаба должна осуществляться в тяжёлых случаях и тогда, когда нет улучшения, либо есть ухудшение в ответ на проводимое местное лечение.

Повышение активности ферментов печени

В контролируемых исследованиях адалимумаба III фазы (40 мг п/к 1 раз в две недели) у пациентов с ревматоидным артритом и псориатическим артритом с длительностью контрольного периода от 4 до 104 недель повышение активности АЛТ≥3 ВГН было зарегистрировано у 3,7 % пациентов, получавших адалимумаб, и у 1,6 % пациентов контрольной группы. В связи с тем, что многие пациенты в этих исследованиях также принимали лекарственные препараты, которые вызывают повышение активности ферментов печени (например, НПВС, метотрексат), взаимосвязь между адалимумабом и повышением активности ферментов печени не ясна.

В контролируемых исследованиях III фазы адалимумаба (первоначальная доза 160 мг и 80 мг, или 80 мг и 40 мг в дни 1 и 15 соответственно, а затем 40 мг каждые две недели) у пациентов с болезнью Крона с длительностью контрольного периода от 4 до 52 недель, повышение активности АЛТ ≥3 × ВГН было зарегистрировано у 0,9 % пациентов, получавших адалимумаб, и у 0,9 % пациентов контрольной группы. В контролируемых исследованиях III фазы адалимумаба (первоначальная доза 160 мг и 80 мг в дни 1 и 15 соответственно, а затем 40 мг каждые две недели) у пациентов с язвенным колитом с длительностью контрольного периода от 1 до 52 недель повышение активности АЛТ≥3 × ВГН было зарегистрировано у 1,5 % пациентов, получавших адалимумаб, и у 1,0 % пациентов контрольной группы. В контролируемых исследованиях III фазы адалимумаба (первоначальная доза 80 мг, затем 40 мг каждые две недели) у пациентов с бляшечным псориазом с длительностью контрольного периода от 12 до 24 недель повышение активности АЛТ ≥3 × ВГН было зарегистрировано у 1,8 % пациентов, получавших адалимумаб, и у 1,8 % пациентов контрольной группы.

В контролируемых исследованиях III фазы адалимумаба (40 мг 1 раз в две недели) у пациентов с аксиальным спондилоартритом (анкилозирующий спондилит и нерентгенологический аксиальный спондилоартрит) с длительностью контрольного периода от 12 до 24 недель, повышение активности АЛТ ≥3 × ВГН было зарегистрировано у 2,1 % пациентов, получавших адалимумаб, и у 0,8 % пациентов контрольной группы.

В контролируемых исследованиях III фазы адалимумаба у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 4 до 17 лет и у пациентов с энтезит-ассоциированным артритом в возрасте от 6 до 17 лет повышение активности АЛТ ≥3 × ВГН было зарегистрировано у 6,1 % пациентов, получавших адалимумаб, и у 1,3 % пациентов контрольной группы. Большинство случаев повышения активности АЛТ были зарегистрированы при одновременном использовании метотрексата. В исследовании III фазы адалимумаба у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 2 до 4 лет случаев повышения активности АЛТ не зарегистрировано.

В исследовании III фазы адалимумаба у детей с болезнью Крона, в котором оценивались эффективность и безопасность двух поддерживающих дозовых схем (скорректированных на основании массы тела) после индукционной терапии, общая продолжительность периода лечения в котором составляла до 52 недель, повышение активности АЛТ>3 × ВГН было зарегистрировано у 2,6 % (5/192) пациентов, из которых 4 пациента на момент начала исследования получали сопутствующее лечение иммуносупрессорами.

В контролируемых исследованиях адалимумаба (начальная доза 80 мг в неделю 0, затем по 40 мг каждую неделю, начиная с недели 1 у пациентов с увеитом, максимальная длительность которых составила 80 недель, со средней экспозицией 166,5 и 105,0 дней в группе пациентов, получавших адалимумаб и в контрольной группе соответственно, наблюдалось повышение АЛТ ≥3 × ВГН у 2,4 % пациентов, получавших адалимумаб, и у 2,4 % пациентов в контрольной группе.

При всех показаниях в клинических исследованиях повышение активности АЛТ у пациентов не сопровождалось симптомами, и в большинстве случаев носило преходящий характер и разрешалось без прекращения лечения. Тем не менее, в постмаркетинговом периоде применения ингибиторов ФНО были получены очень редкие сообщения о тяжёлых печёночных реакциях, включая печёночную недостаточность у пациентов, получающих антагонисты ФНО, в том числе адалимумаб. Причинно-следственная связь таких реакций с лечением адалимумабом остаётся неясной.

Данные пострегистрационных исследований адалимумаба

Инфекции и инвазии: дивертикулиг.

Доброкачественные, злокачественные и неклассифицированные новообразования (включая кисты и полипы): гепатоспленарная Т-клеточная лимфома, лейкемия, карцинома Меркеля (нейроэндокринная кожная карцинома).

Со стороны иммунной системы: анафилаксия, саркоидоз.

Со стороны нервной системы: демиелинизирующие заболевания (в том числе неврит зрительного нерва, синдром Гийена-Барре); цереброваскулярные расстройства.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: лёгочная эмболия, инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: плевральный выпот, лёгочный фиброз.

Со стороны пищеварительной системы: перфорация кишечника, реактивация вируса гепатита В, печёночная недостаточность, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: кожный васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, отёк Квинке (ангионевротический отёк), возникновение или ухудшение псориаза (включая ладонно-подошвенный пустулёзный псориаз), мультиформная эритема, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: волчаночноподобный синдром.

Прочие, включая реакции в месте введения: повышение температуры тела.

На страницу препарата ДАЛИБРА

Предыдущий пункт описания препарата ДАЛИБРА

Следующий пункт описания препарата ДАЛИБРА