ДАКСАС - Фармакокинетика

Рофлумиласт активно метаболизируется в человеческом организме с образованием основного фармакодинамически активного метаболита N-окисида рофлумиласта. Так как и рофлумиласт и N-окисид рофлумиласта участвуют в ингибировании активности ФДЭ (in vivo) фармакокинетика описана исходя из оценки общего ингибирующего эффекта на ФДЭ4.

Всасывание

Полная биодоступность рофлумиласта после перорального приёма 0,5 мг составляет примерно 80 %. Максимальная концентрация рофлумиласта в плазме обычно достигается через один час после приёма (в пределах от 0,5 до 2 часов) натощак. Максимальная концентрация N-оксида достигается через 8 часов (от 4 до 13 часов). Прием пищи не влияет на общую ингибирующую активность ФДЭ4, но задерживает время достижения максимальной концентрации (TCmax) рофлумиласта на один час и снижает максимальную концентрацию (Сmax) примерно на 40 %. Однако приём пищи не влияет на Сmax и tmax N-оксида рофлумиласт.

Распределение

Связывание с белками плазмы рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта составляет примерно 99 % и 97 % соответственно. Объём распределения однократной дозы, 0,5 мг рофлумиласта, составляет около 2,9 л/кг. Благодаря физико-химическим свойствам, рофлумиласт легко распределяется по органам и тканям, включая жировую ткань. Ранняя фаза распределения с характерным проникновением в ткани сопровождается фазой выведения из жировой ткани, которая обусловлена, скорее всего, интенсивным распадом исходного вещества с образованием N-оксид рофлумиласта. Данные доклинических исследований рофлумиласта с радиоактивной меткой показывают низкое проникновение через гематоэнцефалический барьер. Нет никаких свидетельств специфической кумуляции или задержки рофлумиласта или его метаболитов в органах и жировой ткани.

Метаболизм

Рофлумиласт активно метаболизируется. причём реакции проходят в два этапа: этап I (цитохром P450) и этап II (конъюгация). N-оксидный метаболит является основным метаболитом, обнаруживаемым в плазме крови человека. Площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) для N-оксида в среднем оказывается примерно в 10 раз больше, чем AUC для рофлумиласта. Таким образом, N-оксидный метаболит считается более важным веществом для обеспечения общей ингибирующей активности в отношении ФДЭ4 in vivo.

Исследования in vitro и клинические исследования взаимодействия позволяют утверждать, что метаболизм рофлумиласта с образованием N-оксидного метаболита осуществляется цитохромами CYP1A2 и 3А4. На основании результатов дополнительных исследований, проведенных in vitro на микросомах из печени человека, терапевтические концентрации рофлумиласта и N-оксид рофлумиласта в плазме крови не ингибируют CYP1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 или 4A9/11. Поэтому вероятность значимого взаимодействия с веществами, метаболизируемыми этими разновидностями цитохромов P450 крайне мала. Кроме того, исследования in vitro показали отсутствие индукции цитохромов CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 или 3A4/5 и лишь слабую индукцию CYP2B6 под действием рофлумиласта.

Выведение

Клиренс плазмы после кратковременной внутривенной инфузии рофлумиласта составляет около 9,6 л/час. После перорального приёма период полувыведения рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта в плазме составляет примерно 17–30 часов, соответственно. Стабильная концентрация рофлумиласта и его метаболита N-оксида достигается примерно через 4 дня для рофлумиласта и 6 дней для N-оксида рофлумиласта после приёма одной дозы в день. После внутривенного или перорального приёма рофлумиласта с радиоактивной меткой около 20 % радиоактивности было обнаружено в кале и 70 % в моче, в виде неактивных метаболитов.

Линейность/Нелинейность

Фармакокинетика рофлумиласта и его метаболита N-оксида пропорциональна дозировке в диапазоне от 0,25 мг до 1,0 мг.

Особые группы пациентов

У пожилых пациентов, женщин и лиц не европеоидной расы общая ингибирующая активность ФДЭ4 увеличивалась. Общая ингибирующая активность ФДЭ4 несколько снижалась у курильщиков. Пи одно из этих изменений нельзя рассматривать как клинически значимое. Поэтому не рекомендуется проводить никаких коррекций доз в отношении этих групп пациентов.

Данные, полученные в исследовании ex vivo, показали, что при сравнении с общей популяцией общая ингибирующая активность ФДЭ4, определённая по свободным фракциям, была на 15 % выше у пациентов в возрасте старше 75 лет и на 11 % выше у пациентов с исходной массой тела менее 60 кг.

Почечная недостаточность

Общая ингибирующая активность ФДЭ4 снизилась на 9 % у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина составляет 10–30 мл/мин). Коррекция дозы не требуется.

Печёночная недостаточность

Фармакокинетика рофлумиласта, принимаемого один раз день, была исследована на 16 пациентах лёгкой и среднетяжёлой печёночной недостаточностью (класс A и B по классификации Чайлд-Пью). Ингибирующая активность ФДЭ4 повысилась примерно на 20 %, у пациентов класса A по классификации Чайлд-Пью, и примерно на 90 % у пациентов класса B по классификации Чайлд-Пью.

На страницу препарата ДАКСАС

Предыдущий пункт описания препарата ДАКСАС

Следующий пункт описания препарата ДАКСАС