ЦИНАКАЛЬЦЕТ - Фармакокинетика

Всасывание

После перорального приёма цинакальцета максимальная концентрация (Cmax) цинакальцета в плазме крови достигается примерно через 2–6 ч. Абсолютная биодоступность цинакальцета при приёме натощак, установленная на основании сравнения результатов различных исследований, составляла примерно 20–25 %. При приёме цинакальцета вместе с пищей его биодоступность увеличивается примерно на 50–80 %. Подобное повышение концентрации цинакальцета в плазме крови наблюдалось независимо от содержания жира в пище.

При дозах свыше 200 мг наблюдается насыщение абсорбции, вероятно, вследствие плохой растворимости.

Распределение

Отмечается высокий объем распределения (приблизительно 1000 литров), что указывает на широкое распределение в тканях. Цинакальцет примерно на 97 % связывается с белками плазмы и распределяется в минимальных количествах в эритроцитах.

После всасывания снижение концентрации цинакальцета происходит в два этапа с первоначальным периодом полувыведения примерно 6 ч и окончательным периодом полувыведения от 30 до 40 ч. Равновесное состояние концентрации цинакальцета достигается в течение 7 дней с минимальной кумуляцией. Фармакокинетические параметры цинакальцета не изменяются со временем.

Метаболизм

Цинакальцет метаболизируется группой ферментов, преимущественно CYP3A4 и CYP1А2 (роль CYP1A2 не была подтверждена клиническими методами). Основные циркулирующие метаболиты неактивны.

Согласно данным исследований in vitro, цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6, однако, при концентрациях, достигавшихся в клинических условиях, цинакальцет не подавляет активности других ферментов CYP, в том числе CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 и также не является индуктором CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4.

Выведение

После введения здоровым добровольцам меченой радиоизотопным методом дозы 75 мг, цинакальцет подвергался быстрому и значительному окислительному метаболизму с последующей конъюгацией. Выведение радиоактивности происходило в основном путём выведения метаболитов почками. Примерно 80 % вводимой дозы обнаруживалось в моче и 15 % — в кале.

Линейность/нелинейность

Увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и Cmax цинакальцета происходи практически линейно в диапазоне дозирования 30–180 мг 1 раз в сутки.

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия

Вскоре после введения цинакальцета, концентрация ПТГ начинает понижаться, при этом максимальное снижение происходит примерно через 2-6 ч после введения, что соответствует Cmax цинакальцета. После этого концентрация цинакальцета начинает снижаться, а концентрация ПТГ повышается в течение 12 ч после введения дозы, и затем супрессия ПТГ сохраняется примерно на одном и том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования 1 раз в сутки. Концентрация ПТГ в КП цинакальцета измерялась в конце интервала дозирования.

Пожилые

В фармакокинетике цинакальцета не отмечено клинически значимых различий, связанных с возрастом пациентов.

Почечная недостаточность

Фармакокинетический профиль цинакальцета у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой, средней и тяжёлой степени, и пациентов, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, сопоставим с фармакокинетическим профилем здоровых добровольцев.

Печёночная недостаточность

Печёночная недостаточность лёгкой степени не оказывает заметного влияния на фармакокинетику цинакальцета. По сравнению с группой с нормальной функцией печени, средние показатели AUC цинакальцета были примерно в 2 раза выше в группе с печёночной недостаточностью средней степени, и примерно в 4 раза выше при печёночной недостаточности тяжёлой степени. Средний период полувыведения цинакальцета у пациентов со средней и тяжёлой степенью печёночной недостаточности, увеличивается соответственно на 33 % и 70 %. Печёночная недостаточность не влияет на степень связывания цинакальцета с белками. Поскольку подбор доз проводится на основании параметров эффективности и безопасности, для пациентов с печёночной недостаточностью не требуется проводить дополнительную коррекцию дозы (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).

Пол

Клиренс цинакальцета может быть ниже у женщин, чем у мужчин. Поскольку подбор доз проводится индивидуально, не требуется проводить дополнительную коррекцию дозы в зависимости от пола пациента.

Дети

Фармакокинетику цинакальцета изучали у 12 детей (6–17 лет) с ХБП, находящихся на диализе, после однократного перорального приёма 15 мг. Средние значения AUC и Cmax (23,5 (диапазон от 7,22 до 77,2) нг × ч/мл и 7,26 (диапазон от 1,80 до 17,4) нг/мл, соответственно) находились в пределах приблизительно 30 % средних значений AUC и Cmax, наблюдавшихся в одном исследовании у здоровых взрослых добровольцев после однократного перорального приёма 30 мг цинакальцета (33,6 (диапазон от 4,75 до 66,9) нг × ч/мл и 5,42 (диапазон от 1,41 до 12,7) нг/мл, соответственно). Ввиду ограниченных данных у детей, не исключается потенциально более выраженная экспозиция определённой дозы цинакальцета у детей младшего возраста, с меньшей массой тела, по сравнению с детьми старшего возраста, имеющими большую массу тела.

Фармакокинетика повторных доз у детей не изучалась.

Курение

Клиренс цинакальцета выше у курильщиков, чем у некурящих. По всей видимости, это обусловлено индукцией метаболизма, проходящего при участии CYP1A2. Если пациент прекращает или начинает курить во время терапии, концентрация цинакальцета в плазме может измениться и может потребоваться коррекция дозы.

Доклинические исследования безопасности

Цинакальцет не оказывал тератогенного эффекта у кроликов при использовании в дозах, соответствующих 0,4 % (из расчёта значений AUC) максимальной дозы препарата при применении у человека при вторичном ГПТ (180 мг/сутки). Цинакальцет не проявлял тератогенной активности у крыс в дозах, превышающих в 4,4 раза (из расчёта значений AUC) максимальную дозу препарата при применении у человека при вторичном ГПТ.

Цинакальцет не оказывал влияния на фертильность самцов и самок при экспозиции в дозах до 4 раз превышающих дозу препарата у человека 180 мг/сутки (значения безопасного диапазона в небольшой популяции пациентов, получавших цинакальцет в максимальной клинической дозе 360 мг/сутки, составили бы приблизительно половину приведённых выше значений).

У беременных крыс регистрировалось незначительное снижение массы тела и потребления пищи при использовании цинакальцета в максимальной дозе. Снижение массы тела плодов также отмечалось при использовании цинакальцета у самок в дозах, вызывавших тяжёлую гипокальциемию. Было показано, что цинакальцет проникал через плацентарный барьер у кроликов.

Не было выявлено ни генотоксического, ни канцерогенного потенциала цинакальцета. По данным токсикологических исследований безопасный диапазон является достаточно узким, поскольку в экспериментах на животных ограничивающим дозу фактором была гипокальциемия. Развитие катаракты и помутнение хрусталика наблюдались при проведении токсикологических и канцерогенных исследований на грызунах с многократным введением доз. Однако такие явления не наблюдались в экспериментах на собаках, или обезьянах, или в ходе КИ, где проводился мониторинг в отношении образования катаракты. Известно, что у грызунов катаракта может возникать как следствие гипокальциемии.

В исследованиях in vitro значения IC50 для транспортёра серотонина и КАтр каналов были в 7 и 12 раз выше, соответственно, по сравнению со значением EC50 для кальций-чувстви­тельного рецептора в тех же условиях эксперимента. Клиническая значимость этого феномена не известна, однако потенциальная способность цинакальцета воздействовать на эти дополнительные мишени не может быть полностью исключена.

На страницу препарата ЦИНАКАЛЬЦЕТ

Предыдущий пункт описания препарата ЦИНАКАЛЬЦЕТ
Фармакодинамика
Следующий пункт описания препарата ЦИНАКАЛЬЦЕТ
Показания к применению

Для постановки диагноза и назначения плана лечения следует записаться на очный прием к специалисту. Самолечение опасно для жизни.

Информация, содержащаяся на этом сайте, не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов и не может служить заменой очной консультации врача.

Информация о препаратах, отпускаемых по рецепту, размещенная на сайте, предназначена только для специалистов.