ЦИНАКАЛЬЦЕТ - Фармакодинамика

Механизм действия

Кальций-чувствительные рецепторы, находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидной железы, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Цинакальцет обладает кальцимиметическим действием, непосредственно снижающим концентрацию ПТГ, повышая чувствительность данного рецептора к внеклеточному кальцию. Снижение уровня ПТГ сопровождается снижением содержания кальция в сыворотке крови.

Снижение уровня ПТГ коррелирует с концентрацией цинакальцета. После достижения равновесного состояния концентрация кальция в сыворотке остаётся на постоянном уровне в течение всего интервала между приёмами препарата.

Вторичный гиперпаратиреоз (ГПТ)

Три клинических исследования (КИ) продолжительностью 6 месяцев (двойные слепые, плацебо-контролируемые) включали пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), находящихся на диализе, с неконтролируемой формой вторичного ГПТ (1136 пациентов). Демографические и исходные характеристики были типичными для популяции пациентов со вторичным ГПТ, находящихся на диализе.

Средние начальные показатели концентрации интактного паратиреоидного гормона (иПТГ) в трёх КИ составляли 733 и 683 пг/мл (77,8 и 72,4 пмоль/л) в группах цинакальцета и плацебо, соответственно, 66 % пациентов принимали витамин D перед включением в исследование, и более 90 % принимали лекарственные препараты, связывающие фосфаты. У пациентов, принимающих цинакальцет, отмечалось значительное снижение концентрации иПТГ, кальция и фосфора в сыворотке, кальций-фосфорного произведения (Ca × P) по сравнению с пациентами в группе плацебо, которые получали стандартную терапию, и результаты были сопоставимы во всех трёх исследованиях. В каждом из этих исследований первичная конечная точка (доля пациентов с концентрацией иПТГ ≤250 пг/мл (≤26,5 пмоль/л)) была достигнута у 41 %, 46 % и 35 % пациентов, получающих цинакальцет, в сравнении с 4 %, 7 % и 6 % пациентов, получающих плацебо. Примерно 60 % пациентов, получающих цинакальцет, достигли снижения концентрации иПТГ >30 %, и данный эффект наблюдался по всему спектру исходных концентраций иПТГ. Среднее снижение сывороточных концентраций Ca × P, кальция и фосфора составляло 14 %, 7 % и 8 %, соответственно.

Снижение концентрации иПТГ и Ca × P поддерживалось на протяжении 12 месяцев терапии. Цинакальцет снижал концентрации иПТГ, кальция и фосфора и Ca × P, независимо от начальных концентраций иПТГ или Ca × P, режима диализа (перитонеальный диализ по сравнению с гемодиализом), продолжительности диализа, и от того, применялся или нет витамин D.

Снижение концентрации ПТГ ассоциировалось с незначимым снижением концентраций маркеров костного метаболизма (специфической костной щелочной фосфатазы, N-телопептидов, обновления костной ткани и костного фиброза). При проведении ретроспективного анализа пула данных, собранных по итогам 6 и 12-месячных КИ, с помощью метода Каплана-Мейера показатели костных переломов и паратиреоидэктомий были ниже в группе цинакальцета по сравнению с контрольной группой.

Предварительные исследования в отношении пациентов, страдающих хронической болезнью почек (ХБП) и вторичным ГПТ, не находящихся на диализе, указывают на то, что цинакальцет снижал концентрации ПТГ точно так же, как у пациентов с диагнозом ТСПН и вторичным ГПТ, находящихся на диализе. Однако для пациентов в преддиализной стадии почечной недостаточности не были установлены эффективность, безопасность, оптимальные дозы и цели терапии. Данные исследования показали, что у пациентов с ХБП, не находящихся на диализе и получающих цинакальцет, существует больший риск развития гипокальциемии по сравнению с находящимися на диализе пациентами с ТСПН, получающими цинакальцет, что может быть обусловлено более низкой начальной концентрацией кальция и/или остаточной функцией почек.

Карцинома паращитовидных желёз и первичный ГПТ

В одном исследовании 46 взрослых пациентов (29 с карциномой паращитовидных желёз и 17 с первичным ГПТ и тяжёлой гиперкальциемией, у которых паратиреоидэктомия не дала результата или была противопоказана) получали цинакальцет до 3 лет (в среднем 328 дней для пациентов с карциномой паращитовидных желёз и 347 дней для пациентов с первичным ГПТ). Цинакальцет применялся в дозах от 30 мг (2 раза в сутки) до 90 мг (4 раза в сутки). Первичной конечной точкой в данном исследовании являлось снижение концентрации кальция в сыворотке крови ≥1 мг/дл (≥0,25 ммоль/л). У пациентов с карциномой паращитовидных желёз средняя концентрация кальция в сыворотке крови снижалась с 14,1 мг/дл до 12,4 мг/дл (с 3,5 ммоль/л до 3,1 ммоль/л), в то время как у пациентов с первичным ГПТ концентрация кальция в сыворотке крови снижалась с 12,7 мг/дл до 10,4 мг/дл (с 3,2 ммоль/л до 2,6 ммоль/л). У 18 из 29 пациентов (62 %) с карциномой паращитовидных желёз и 15 из 17 пациентов (88 %) с первичным ГПТ достигнуто снижение концентрации кальция в сыворотке крови ≥1 мг/дл (≥0,25 ммоль/л).

В плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 28 недель было включено 67 взрослых пациентов с первичным ГПТ, которые соответствовали критериям для проведения паратиреоидэктомии на основании скорректированной общей концентрации кальция в сыворотке крови >11,3 мг/дл (2,82 ммоль/л), но ≤12,5 мг/дл (3,12 ммоль/л), которым, однако, данное вмешательство не было выполнено. Начальная доза цинакальцета составляла 30 мг 2 раза в сутки и её титровали для поддержания нормального диапазона скорректированной общей концентрации кальция в сыворотке крови. Значительное число пациентов, принимающих цинакальцет, достигли общую концентрацию кальция в сыворотке крови ≤10,3 мг/дл (2,57 ммоль/л) и снижение общей концентрации кальция в сыворотке крови на ≥1 мг/дл (0,25 ммоль/л) по сравнению с пациентами, принимающими плацебо (75,8 % по сравнению с 0 % и 84,8 % по сравнению с 5,9 %, соответственно).

На страницу препарата ЦИНАКАЛЬЦЕТ

Предыдущий пункт описания препарата ЦИНАКАЛЬЦЕТ

Следующий пункт описания препарата ЦИНАКАЛЬЦЕТ